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“纈沙坦膠囊”仿制藥及一致性評價Valsartan Capsules 【原研企業(yè)】瑞士諾華制藥 【注冊分類】化藥4類 【規(guī) 格】80mg、160mg 【適 應 癥】 輕、中度原發(fā)性高血壓。 【項目簡介】 1.化學名稱 本品主要成分為纈沙坦,其化學名稱為(S)-N-戊;-N-[[2’-(1H-四唑-5)-聯(lián)苯-4]甲基]-纈氨酸。 2.藥理毒理 纈沙坦是一種口服有效的、特異性的血管緊張素Ⅱ(AT1)受體拮抗劑,它選擇性地作用于AT1受體亞型,阻斷AngⅡ與AT1受體的結合(其特異拮抗AT1受體的作用大于AT2受體約20000倍),從而抑制血管收縮和醛固酮的釋放,產生降壓作用。本品不作用于血管緊張素轉換酶(ACE)、腎素和其它受體,不抑制與血壓調節(jié)和鈉平衡有關的離子通道;本品對血管緊張素轉換酶沒有抑制作用,不影響體內緩激肽水平,因而導致咳嗽的副作用少于血管緊張素轉換酶抑制劑。 纈沙坦降低升高的血壓,同時不影響心率。 對大多數(shù)患者,單劑口服2小時內產生降壓效果,4~6小時達作用高峰,降壓效果維持至服藥后24小時以上。治療2-4周后達最大降壓療效,并在長期治療期間保持療效。與噻嗪類利尿劑合用可進一步增強降壓效果。 突然終止纈沙坦治療,不引起高血壓“反跳”或其他副作用。 纈沙坦不影響高血壓患者的總膽固醇、甘油三酯、血糖和尿酸水平。 重復給藥毒性:大鼠每日灌服纈沙坦,劑量分別為60、200、600mg/kg,連續(xù)3個月,大劑量組動物水攝入量和尿量稍增加,雄性大鼠輕度腎小球增生和嗜堿細胞增加,雌性大鼠腎小球輸入小動脈肥大;謴推诮Y束后未見異常。大鼠灌服纈沙坦最高劑量達200mg/kg/日。連續(xù)12個月(部分動物6個月),猴口服纈沙坦最高劑量120mg/kg/日,連續(xù)12個月,均未出現(xiàn)不良反應。 遺傳毒性:本品微生物回復突變試驗(Ames試驗)、中國倉鼠V79細胞基因突變試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體試驗和大鼠細胞遺傳學試驗的結果均為陰性。 生殖毒性:懷孕大鼠或小鼠分別口服本品劑量達600mg/kg/日、懷孕兔子口服劑量達10mg/kg/日,無致畸作用。但母鼠在器官形成期或妊娠后期和泌乳期給予本品劑量達600mg/kg/日時,可見大鼠胎兒的重量下降,胎兒生存率降低,胎兒發(fā)育延遲。兔子的胎兒毒性(吸收胎、窩仔數(shù)減少、流產和體重減少)與母體在劑量5mg/kg/日、10mg/kg/日時產生的毒性有關。小鼠給予2,200和600mg/kg/日,大鼠和兔子分別給予人最大推薦劑量的0.1、6、9倍(以60kg體重病人,劑量為320mg/kg/日計算)時,未觀察到不良反應。 致癌性:小鼠和大鼠連續(xù)2年給予本品160和200mg/kg/日,分別為人最大推薦劑量(以60kg體重病人,劑量為320mg/kg/日計算)的2.6和6倍時,無致癌作用。 3.藥代動力學 纈沙坦口服后被迅速吸收,給藥后2-4小時血藥濃度達峰值,纈沙坦膠囊的絕對生物利用度平均為25%(10%-25%)。進餐時服藥可使纈沙坦的藥-時曲線下面積(AUC)減少40%,血藥濃度峰值(Cmax)減少50%。在臨床用藥劑量范圍內,纈沙坦的AUC和Cmax隨給藥劑量增加呈線性增加。在重復給藥后,血漿纈沙坦無明顯蓄積。 纈沙坦靜脈注射后和穩(wěn)態(tài)分布容積為17升,說明該藥沒有廣泛分布進入組織。纈沙坦與血清蛋白(主要是白蛋白)的結合率很高(95%)。 纈沙坦主要經(jīng)糞便(給藥劑量的83%)和尿液(給藥劑量的13%)排泄,大部分為原形藥物,20%為代謝產物。主要代謝產物為vaferyl 4-hydroxy valsartan,占給藥量的9%。纈沙坦的血漿清除速度約為2升/小時,腎清除率為0.62L/小時。纈沙坦以多指數(shù)衰變動力學代謝,T1/2α<1小時,T1/2β約9小時。 4.用法用量 推薦劑量為80mg,每天一次。劑量與種族、年齡、性別無關?梢栽谶M餐時或空腹服用。建議每天同一時間用藥(如早晨)。 用藥2周內達確切降壓效果,4周后達最大療效。降壓效果不滿意時,每日劑量可增加至160mg,或加用利尿劑。 5.生產企業(yè) 瑞士諾華制藥。 6.專利情況 未有相關專利。 7.國內外研發(fā)概況 纈沙坦是瑞士諾華制藥研制的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,臨床上主要用于治療輕、中度原發(fā)性高血壓,1996年在德國、英國上市,1997年獲美國FDA批準,1998年瑞士諾華制藥生產的纈沙坦膠囊獲 準進口我國。 8.制劑工藝 本公司掌握先進的纈沙坦膠囊制劑處方工藝和制備方法,各項藥學參數(shù)與原研企業(yè)一致。 制劑處方: 纈沙坦、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮K30、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂等。 制備工藝:流化床制粒、干燥、混合、研磨、整粒、裝膠囊。 【一致性評價】 本公司掌握先進的纈沙坦膠囊制劑處方工藝和質量控制方法,在制劑水平和質量控制研究方面可與原研市售制劑比對,進行一致性評價。同時可提供纈沙坦膠囊的仿制和申報技術服務。
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