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“替比夫定片”仿制藥及一致性評價Telbivudine Tablets 【原研企業(yè)】諾華制藥 【注冊分類】化藥4類 【規(guī) 格】 600mg 【適 應(yīng) 癥】 替比夫定用于病毒復(fù)制證據(jù)以及有血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高或肝組織活動性病變證據(jù)的慢性乙肝成人患者。 本適應(yīng)癥基于核苷類似物初治的、HBeAg陽性和HBeAg陰性的、肝功能代償?shù)、慢性乙型肝炎成年患者的病毒學(xué)、血清學(xué)、生化學(xué)和組織學(xué)應(yīng)答結(jié)果。未在合并HIV、HCV或HDV感染的乙型肝炎患者中評估過替比夫定的作用。未在肝移植患者或失代償肝病患者中評估過替比夫定的作用。對核苷類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑耐藥的慢性乙型肝炎患者,尚無應(yīng)用替比夫定的設(shè)計良好的對照研究,但估計其可能與拉米夫定存在交叉耐藥。 【項目簡介】 1.化學(xué)名稱 本品主要成份為替比夫定,其化學(xué)名為β-L-2'-脫氧胸腺嘧啶核苷。 2.藥理毒理 替比夫定為天然胸腺嘧啶脫氧核苷的自然L型對應(yīng)體,是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗乙肝病毒(HBV)DNA多聚酶藥物。替比夫定在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物-腺苷,腺苷的細胞內(nèi)半衰期是14小時。替比夫定5’-腺苷通過與HBV天然底物胸腺嘧啶的5’-腺苷競爭,從而抑制HBV DNA多聚酶的活性;通過整合到HBV DNA中造成乙肝病毒DNA鏈延長的終止,從而抑制乙肝病毒的復(fù)制。替比夫定同時抑制乙肝病毒DNA第一鏈和第二鏈的合成。替比夫定5’-腺苷濃度<=100um時不會抑制人體細胞DNA多聚酶,濃度<=10um時未觀察到明顯的細胞線粒體毒性。 3.藥代動力學(xué) 健康志愿者與慢性乙肝病人服用替比夫定的藥代動力學(xué)相似。在服用1-4小時(中值為2小時)后,替比夫定最大血藥濃度(Cmax)為3.69+-1.25um/ml(mean+-SD),低谷血藥濃度(Crtough)為0.2-0.3um/mL.每天一次mg,連續(xù)給藥5-7天后達到穩(wěn)態(tài)濃度,藥物半衰期為15小時。單劑600mg服用時,食物(高脂肪)、高能量不影響替比夫定的藥代動力學(xué)。體外試驗表明替比夫定與人血漿蛋白結(jié)合率低(3.3%)口服后,替比夫定在血液中被血漿和血細胞分開,并迅速在周圍組織中分布。替比夫定對任何一種下列常見的人體CYP450酶都無抑制作用:CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6和CYP3A4。替比夫定不是這些酶的作用底物。替比夫定通過被動擴散的方式以原藥的形式通過腎臟排出,因為腎臟分泌是替比夫定清除的最主導(dǎo)途徑,所以中重度腎功能不全者或正進行血液透析相應(yīng)調(diào)整劑量和服用方法。 4.用法用量 患者必須在有慢性乙型肝炎治療經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下使用本品。成人和青少年(>=16歲)本品的推薦劑量為每日1次,每次mg ,飯前或飯后口服均可。治療的最佳療程尚未確定。勿超過推薦劑量使用。腎功能損傷且肌酐清除率>=50ml/min患者,按照推薦劑量和用法服用即可;腎功能損傷且肌酐清除率<50ml/min患者包括進行血液透析終末期腎病(ESRD)患者,應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下調(diào)整劑量和用法。終末期腎病(ESRD)患者服用本品應(yīng)在血液透析完后進行。肝功能損傷患者,無需改變推薦劑量和用法。服用本品期間,應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測乙型肝炎生化指標(biāo),病毒學(xué)指標(biāo)和血清標(biāo)志物,至少每6個月1次。 5.生產(chǎn)企業(yè) 北京諾華制藥。 6.專利情況 未有相關(guān)專利。 7.國內(nèi)外研發(fā)概況 替比夫定英文名為Telbivudine,化學(xué)名為β-L-2'-脫氧胸腺嘧啶核苷,為核苷類抗乙型肝炎藥物。β-L-2'-脫氧核苷系列中的β-L-2'-脫氧核糖的3’-羥基提供了特異性的抗乙型肝炎病毒活性。在該系列的化合物中,β-L-2'-脫氧胞苷(L-dC)、β-L-2'-脫氧胸腺嘧啶核苷(L-dT,替比夫定)以及β-L-2'-脫氧腺苷酸(L-dA)具有強效的、選擇性和特異性的抗乙型肝炎病毒復(fù)制的活性。 替比夫定是一種新型抗乙型肝炎藥,最初由美國諾華公司研發(fā),制劑為片劑,規(guī)格600mg/片。 8.制劑工藝 本公司掌握先進的替比夫定片制劑處方工藝和制備方法,各項藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。 制劑處方:替比夫定、微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮K30、硬脂酸鎂、二氧化硅等。 制備工藝:濕法制粒、干燥、混合、壓片、包衣。 【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】 本公司掌握先進的替比夫定片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法,在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對,進行一致性評價。同時可提供替比夫定原料藥的仿制和申報技術(shù)服務(wù)。
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