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“他達拉非片”仿制藥及一致性評價
Tadalafil Tablets 【原研企業(yè)】禮來制藥 【注冊分類】化藥4類 【規(guī) 格】 2.5mg、5mg、10mg、20mg 【適 應 癥】 本品用于治療男性勃起功能障礙。 【項目簡介】 1.化學名稱 本品主要成分為他達拉非，其化學名稱為(6R,12aR)-6-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基) -2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氫化吡嗪并[1’,2’:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。 2.藥理毒理 藥物治療組：藥物用于勃起功能障礙（ATC編碼G04BE）。 他達拉非是環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)特異性磷酸二酯酶5(PDE5)的選擇性、可逆性抑制劑。當性刺激導致局部釋放一氧化氮，PDE5受到他達拉非抑制，使陰莖海綿體內(nèi)cGMP水平提高。這導致平滑肌松弛，血液流入陰莖組織，產(chǎn)生勃起。如無性刺激，他達拉非不發(fā)生作用。 體外研究顯示他達拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5是存在于陰莖海綿體平滑肌、血管和內(nèi)臟平滑肌、骨骼肌、血小板、腎臟、肺和大腦內(nèi)的一種酶。他達拉非對PDE5的作用比對其他磷酸二酯酶的作用強。他達拉非對PDE5的作用比對心臟、腦、血管、肝和其他臟器中發(fā)現(xiàn)的PDE1、PDE2、PDE4等的作用強10,000倍以上。他達拉非對PDE5的作用比對心臟、血管中發(fā)現(xiàn)的PDE3的作用強10,000倍以上。對PDE5的選擇性超過PDE3很重要，因為PDE3與心肌收縮力有關。此外，他達拉非對PDE5的作用強度是對PDE6的約700倍，后者存在于視網(wǎng)膜，參與光傳導。他達拉非對PDE5的作用強度比對PDE7-10高10,000倍以上。 1054名患者在家參與的三項研究確定了患者對他達拉非的反應時間。與安慰劑相比，本品被證實在服藥后短至16分鐘，長達36小時內(nèi)對勃起功能、進行成功性交的能力、達到和維持成功性交的勃起的能力均有統(tǒng)計學意義上的顯著改善。 與安慰劑比較，健康受試者服用他達拉非后臥位收縮壓和舒張壓（平均最大降幅分別為1.6/0.8mmHg）和在站立位收縮壓和舒張壓（平均最大降幅分別為0.2/4.6 mmHg）均無顯著差別，心率無顯著變化。 在評價他達拉非對視覺影響的研究中，使用Farnsworth-Munsell 100-hue顏色試驗未發(fā)現(xiàn)色覺分辨能力(藍/綠色)的損害。這一結果與他達拉非對PDE6的親和性低于PDE5是一致的。在所有臨床試驗中，對顏色視覺變化的報告罕見(＜0.1%)。 在男性中進行了兩項試驗，每天服用他達拉非10mg和20mg，連續(xù)6個月，來研究他達拉非對精子生成的影響。結果表明，精子濃度減少50%甚至更多的男性比例，他達拉非與安慰劑相比沒有明顯差別。另外，與安慰劑相比，在精子數(shù)量、精子形態(tài)、精子活力等方面，任何一種劑量的他達拉非都沒有明顯的副作用。然而，在一項研究中，每天服用本品10mg，連續(xù)6個月，結果顯示，與安慰劑相比，試驗組精子濃度有所減低。但是在每天服用他達拉非20mg連續(xù)6個月的實驗中沒有發(fā)現(xiàn)這一結果。另外，與安慰劑相比，每天服用本品10mg或20mg，不會影響睪丸酮、成黃體激素和濾泡刺激激素的平均濃度。長期服用的結果尚未確定。 在總共3250名患者參加的16個臨床試驗評估了他達拉非2-100mg劑量的效果。這些勃起功能障礙患者有不同的嚴重程度(輕度、中度和重度)、病因、年齡(21-86歲)和種族。絕大多數(shù)患者報告患勃起功能障礙至少1年。在一般人群的初始療效研究中，有81%的患者報告他達拉非改善了勃起，對照組是35%，(輕度、中度和重度分別為86%、83%和72%，而對照組分別為45%、42%和19%)。在初始療效研究中，用本品治療的患者75%性交嘗試取得了成功，而服用安慰劑后，只有32%是成功的。 基于傳統(tǒng)的藥理學安全性、致畸性、致癌性和生殖毒性的研究，臨床前資料顯示他達拉非對人體沒有特殊危害。 給予小鼠或大鼠最高劑量1000mg/kg/天的他達拉非，未見致畸、胚胎毒性或胎兒毒性。在大鼠圍產(chǎn)期及產(chǎn)后發(fā)育的研究中，觀測不到效應的劑量是30mg/kg/天。給予懷孕的大鼠相同劑量，其AUC是人類服用20mg的劑量AUC的18倍。 沒有發(fā)現(xiàn)雌性、雄性大鼠的生育功能受損。給予狗他達拉非以25mg/kg/天的劑量甚至更多（比人20mg/kg/天的劑量至少多3倍的AUC［3.7-18.6］），連續(xù)6-12個月，發(fā)現(xiàn)有的狗的輸精管上皮細胞發(fā)生退化，并由此導致的精子生成數(shù)量出現(xiàn)降低。 3.藥代動力學 吸收 他達拉非于口服后快速吸收，服藥后中位時間2小時達到平均最大觀測血漿濃度(Cmax)�？诜酒泛蟮慕^對生物利用度尚未明確。 他達拉非的吸收率和程度不受食物的影響，所以本品可以與或不與食物同服。服藥時間(早晨或晚上)對吸收率和程度沒有臨床意義的影響。 分布 平均分布容積約63升，說明他達拉非分布進入組織。在治療濃度，血漿內(nèi)94%的他達拉非與蛋白結合。蛋白結合不受腎功能損害的影響。 在健康受試者，僅有不到0.0005%服藥劑量的藥物出現(xiàn)在精液內(nèi)。 生物轉化 他達拉非主要由細胞色素P450(CYP)3A4異構體代謝。主要的循環(huán)代謝產(chǎn)物是葡萄糖醛酸甲基兒茶酚。這一代謝產(chǎn)物對PDE5的作用比他達拉非至少弱13,000倍。因此，在觀察到的代謝產(chǎn)物濃度不具有臨床活性。 清除 在健康受試者口服他達拉非平均清除率為2.5L/hr，平均半衰期為17.5小時。他達拉非主要以無活性的代謝產(chǎn)物形式排泄，主要從糞便(約61%的劑量)，少部分從尿中排出(約36%的劑量)。 線性/非線性 在健康受試者，他達拉非的藥代動力學的時間和劑量呈線性關系。在2.5-20mg劑量范圍以上，AUC隨劑量成比例地提高。每日用藥一次，在5天內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。 勃起功能障礙患者人群測得的藥代動力學特性與無勃起功能障礙的受試者相似。 特殊人群 老年人 健康老年受試者(65歲或以上)口服他達拉非清除率較低，使得AUC比19-45歲的健康受試者高25%。這一年齡的影響無臨床意義，且無須調(diào)整劑量。 腎功能不全患者 在單劑量他達拉非（5-20mg）臨床藥理學研究中，他達拉非的暴露量（AUC）在輕度（肌酐清除率51-80ml/min）或中度（肌酐清除率31-50ml/min）腎功能不全患者和終末期腎病使用透析的患者中大約增加一倍。在血液透析的患者中觀察到，Cmax比健康受試者高41%。血液透析對他達拉非的清除幫助不大。 肝功能不全患者 在輕度和中度肝功能損害受試者(Child-Pugh A和B級)，他達拉非的AUC與健康受試者相似。因此無須調(diào)整劑量。關于重度肝功能不全（Child-Pugh分級C）患者使用本品的臨床安全性信息有限；如果對此類患者開處方，需要處方醫(yī)生對每位患者進行認真的利益/風險評估。對肝功能不全的患者每日服用超過10mg他達拉非的情況，目前尚無資料。 糖尿病患者 糖尿病患者他達拉非的AUC比健康受試者約低19%。盡管存在這一差別，但無須調(diào)整劑量。 4.用法用量 口服。 用于成年男性 本品的推薦劑量為10mg，在進行性生活之前服用，不受進食的影響。如果服用10mg效果不顯著，可以服用20mg�？芍辽僭谛陨钋�30分鐘服用。 最大服藥頻率為每日一次。 最好不要連續(xù)每日服用他達拉非，因為尚未確定長期服用的安全性。同時，因為他達拉非的作用經(jīng)常持續(xù)超過一天。 用于老年男性 老年人無須調(diào)整劑量。 用于腎功能不全的男性 對于輕至中度腎功能不全的患者無須調(diào)整劑量。對于重度腎功能不全的患者，最大推薦劑量為10mg。 用于肝功能不全的男性 本品的推薦劑量為10mg，在進行性生活之前服用，不受進食的影響。關于重度肝功能不全（Child-Pugh 分級C）患者使用他達拉非的臨床安全性信息有限；如果對此類患者開處方，需要處方醫(yī)生對每位患者進行認真的利益/風險評估。尚無肝功能不全的患者服用高于10mg劑量的數(shù)據(jù)。（“注意事項”及“藥代動力學”） 用于糖尿病的男性 糖尿病患者無須調(diào)整劑量。 用于兒童和青少年 18歲以下者不得服用本品。 5.生產(chǎn)企業(yè) 5.1原料生產(chǎn)企業(yè)：無 5.2制劑生產(chǎn)企業(yè)：禮來制藥。 6.專利情況 未有相關專利。 7.國內(nèi)外研發(fā)概況 他達拉非是由葛蘭素史克研發(fā)，并隨后轉讓給ICOS公司，后由ICOS和禮來聯(lián)合開發(fā)的一種磷酸二酯酶Ⅴ型（PDE5）抑制劑。用于治療男性勃起功能障礙（MED）。2003年經(jīng)美國FDA批準在美上市，2005年進口我國，商品名為希愛力，規(guī)格2.5mg、5mg、10mg和20mg。 他達拉非是第三個治療MED的PDE5抑制劑，具有以下特點： ①口服吸收不受高脂飲食和酒精攝取的影響； ②更長的半衰期（17.5h），在口服16min到36h內(nèi)均可獲得良好的療效等優(yōu)點。大量臨床研究數(shù)據(jù)充分證實了他達拉非在不同MED人群治療中的顯著療效，而且安全性和耐受性良好。其獨特的長達36h的治療時間窗使患者對時間的關注程度減小，心理壓力減輕，從而增強了患者的性自然度和性自信等，更大程度上獲得生理和心理的滿足。 8.制劑工藝 本公司掌握先進的他達拉非片制劑處方工藝和制備方法，各項藥學參數(shù)與原研企業(yè)一致。 制劑處方：他達拉非、乳糖、羥丙纖維素、 交聯(lián)羥甲纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂、滑石粉等。 制備工藝：濕法制粒、總混、壓片、包衣。 【技術轉讓】 本公司掌握先進的他達拉非片制劑處方工藝和質量控制方法，在制劑水平和質量控制研究方面可與原研市售制劑比對，進行一致性評價。同時可提供他達拉非片的仿制和申報技術服務。 |
