Rosuvastatin Calcium Tablets

【原研企業(yè)】阿斯利康制藥

【注冊分類】化藥4類

【規(guī)    格】 5mg、10mg、20mg、40mg(以瑞舒伐他汀計(jì))

【適 應(yīng) 癥】

本品適用于經(jīng)飲食控制和其它非藥物治療（如：運(yùn)動治療、減輕體重）仍不能適當(dāng)控制血脂異常的原發(fā)性高膽固醇血癥（IIa型，包括雜合子家族性高膽固醇血癥）或混合型血脂異常癥（IIb型）。
    本品也適用于純合子家族性高膽固醇血癥的患者，作為飲食控制和其它降脂措施（如LDL去除療法）的輔助治療，或在這些方法不適用時(shí)使用。

【項(xiàng)目簡介】

1.化學(xué)名稱

    本品主要成份為以瑞舒伐他汀鈣，其化學(xué)名為雙-[(E)-7-[4-(4-氟基苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-羥基庚-6-烯酸]鈣鹽（2：1）。

2.藥理毒理

    藥理作用
    瑞舒伐他汀是一種選擇性、競爭性的HMG-CoA還原酶抑制劑。HMG-CoA還原酶是3-羥-3-甲戊二酰輔酶A轉(zhuǎn)變成甲羥戊酸過程中的限速酶，甲羥戊酸是膽固醇的前體。動物試驗(yàn)與細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀被肝臟攝取率高，并具有選擇性，肝臟是降低膽固醇的作用靶器官。體內(nèi)、體外試驗(yàn)結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀能增加細(xì)胞表面的肝LDL受體數(shù)量，由此增強(qiáng)對LDL的攝取和分解代謝，并抑制肝臟VLDL合成，從而減少VLDL和LDL顆粒的總數(shù)量。
    對于純合子與雜合子家族性高膽固醇血癥患者、非家族性高膽固醇血癥患者、混合型血脂異常患者，瑞舒伐他汀能降低總膽固醇、LDL-C、ApoB、非HDL-C水平。瑞舒伐他汀也能降低TG、升高HDL-C水平。對于單純高甘油三酯血癥患者，瑞舒伐他汀能降低總膽固醇、LDL-C、VLDL-C、ApoB、非HDL-C、TG水平，并升高HDL-C水平。尚未確定瑞舒伐他汀對心血管發(fā)病率與死亡率的影響。
    毒理研究
    中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性
    幾個(gè)同類藥物的犬試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)CNS血管損傷，可見血管周圍出血、水腫、血管周圍單核細(xì)胞浸潤。與本類藥物結(jié)構(gòu)相似的一個(gè)藥物，在犬血漿藥物濃度高于人最大推薦劑量下平均濃度30倍的劑量時(shí)，出現(xiàn)劑量依賴性視神經(jīng)退變（視網(wǎng)膜-膝狀體纖維Wallerian變性）。
    1只雌性犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀90 mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的100倍），第24天由于瀕死而安樂死，可見脈絡(luò)叢間質(zhì)水腫、出血、部分壞死。犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀6mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的20倍），連續(xù)52周，可見角膜渾濁。犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀30mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40 mg/天暴露量的60倍），連續(xù)12周，可見白內(nèi)障發(fā)生。犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀90 mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40 mg/天暴露量的100倍），連續(xù)4周，可見視網(wǎng)膜發(fā)育不良和視網(wǎng)膜脫落。犬在劑量≤30mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40 mg/天暴露量的60倍）時(shí)，連續(xù)給藥1年，未見對視網(wǎng)膜的影響。
    遺傳毒性
    瑞舒伐他汀在Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、CHL細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)、小鼠微核試驗(yàn)中的結(jié)果均為陰性。
    生殖毒性
    在大鼠生育力試驗(yàn)中，雄性大鼠自交配前9周至交配期間、雌性大鼠自交配前2周至妊娠第7天經(jīng)口給予5、15、50 mg/kg/天，最高劑量下（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40 mg/天暴露量的10倍）未見對生育力的不良影響。犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀30 mg/kg/天連續(xù)1個(gè)月，睪丸中可見巨精細(xì)胞（Spermatidic giant cell）。猴經(jīng)口給予瑞舒伐他汀30 mg/kg/天連續(xù)6個(gè)月，可見巨精細(xì)胞、輸精管上皮空泡化。犬與猴的上述劑量按體表面積推算分別相當(dāng)于人40 mg/天的20倍和10倍。同類藥物也可見類似現(xiàn)象。
    雌性大鼠交配前至交配后7天經(jīng)口給予5、15、50 mg/kg/天，高劑量組（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40 mg/天暴露量的10倍）可見胎仔體重減輕、骨化延遲。
    大鼠自妊娠第7天至哺乳第21天（離乳）經(jīng)口給予2、10、50 mg/kg/天，高劑量組（按體表面積推算，大于等于人40 mg/天的12倍）可見幼仔存活率降低。家兔自妊娠第6天至哺乳第18天（離乳）經(jīng)口給予0.3、1、3 mg/kg/天（按體表面積推算，與人40 mg/天相當(dāng)），可見胎仔存活率降低，母體動物死亡。瑞舒伐他汀劑量在大鼠中≤ 25 mg/kg/天、家兔≤3 mg/kg/天未見致畸性（分別按AUC和體表面積推算，與人40 mg/天的暴露量相當(dāng)）
    致癌性
    在大鼠104周致癌性試驗(yàn)中，經(jīng)口給藥劑量為2、20、60、80 mg/kg/天。80 mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40 mg/天暴露量的20倍）劑量組雌性動物可見子宮息肉發(fā)生率顯著升高，低劑量下未見發(fā)生率升高。
    在小鼠107周致癌性試驗(yàn)中，經(jīng)口給藥劑量為10、60、200 mg/kg/天。200 mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40 mg/天暴露量的20倍）劑量組動物可見肝細(xì)胞腺瘤/癌發(fā)生率增加，低劑量下未見發(fā)生率升高。

3.藥代動力學(xué)

    吸收：本品口服5小時(shí)后血藥濃度達(dá)到峰值。絕對生物利用度為20%。
    分布：瑞舒伐他汀被肝臟大量攝取，肝臟是膽固醇合成及LDL-C清除的主要部位。瑞舒伐他汀的分布容積約為134L。瑞舒伐他汀的血漿蛋白結(jié)合率（主要是白蛋白）約為90%。
    代謝：瑞舒伐他汀發(fā)生有限的代謝（約10％）。用人肝細(xì)胞進(jìn)行的體外代謝研究顯示，瑞舒伐他汀是細(xì)胞色素P450代謝的弱底物。參與代謝的主要的同工酶是CYP 2C9，2C19、3A4和2D6參與代謝的程度較低。已知的代謝產(chǎn)物為N位去甲基和內(nèi)酯代謝物。N位去甲基代謝物的活性比瑞舒伐他汀低50％，而內(nèi)酯代謝物被認(rèn)為在臨床上無活性。
    對循環(huán)中的HMG－CoA還原酶的抑制活性，90%以上來自瑞舒伐他汀。
    排泄：約90％劑量的瑞舒伐他汀以原形隨糞便排出（包括吸收的和未吸收的活性物質(zhì)），其余部分通過尿液排出。尿中約5％為原形。血漿清除半衰期約為19小時(shí)。清除半衰期不隨劑量增加而延長。血漿清除率的幾何平均值約為50L/小時(shí)（變異系數(shù)為21.7％）。和其它HMG－CoA還原酶抑制劑一樣，肝臟對瑞舒伐他汀的攝取涉及膜轉(zhuǎn)運(yùn)子OATP-C。該轉(zhuǎn)運(yùn)子在肝臟對瑞舒伐他汀的清除中很重要。

4.用法用量

    在治療開始前，應(yīng)給予患者標(biāo)準(zhǔn)的降膽固醇飲食控制，并在治療期間保持飲食控制。本品的使用應(yīng)遵循個(gè)體化原則，綜合考慮患者個(gè)體的膽固醇水平、預(yù)期的心血管危險(xiǎn)性以及發(fā)生不良反應(yīng)的潛在危險(xiǎn)性。
    口服。本品常用起始劑量為5mg， 一日一次。起始劑量的選擇應(yīng)綜合考慮患者個(gè)體的膽固醇水平、預(yù)期的心血管危險(xiǎn)性以及發(fā)生不良反應(yīng)的潛在危險(xiǎn)性。對于那些需要更強(qiáng)效地降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的患者可以考慮10mg一日一次作為起始劑量，該劑量能控制大多數(shù)患者的血脂水平。如有必要，可在治療4周后調(diào)整劑量至高一級的劑量水平。本品每日最大劑量為20mg。

5.生產(chǎn)企業(yè)

阿斯利康制藥、浙江海正、浙江京新、先聲東元、正大天晴、魯南貝特。

6.專利情況

   未有相關(guān)專利。

7.國內(nèi)外研發(fā)概況

    瑞舒伐他汀鈣是他汀類血脂調(diào)節(jié)藥，屬HMG-CoA還原酶抑制劑�？诜�吸收的水解產(chǎn)物在體內(nèi)競爭性地抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶，使膽固醇的合成減少，使低密度脂蛋白受體增加，主要作用部位在肝臟，使血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。臨床上用于原發(fā)性高膽固醇血癥、混合型脂質(zhì)失調(diào)和單純性高血甘油三酯癥的治療。
　　瑞舒伐他汀鈣是日本鹽野義制藥公司于20世紀(jì)80年代研究得到的一個(gè)氨基嘧啶衍生物，1998年4月轉(zhuǎn)讓給阿斯利康制藥，阿斯利康制藥生產(chǎn)的瑞舒伐他汀鈣片已經(jīng)進(jìn)口我國，國內(nèi)有浙江海正等5家企業(yè)生產(chǎn)。

8.制劑工藝

本公司掌握先進(jìn)的瑞舒伐他汀鈣片制劑處方工藝和制備方法，各項(xiàng)藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。

制劑處方：瑞舒伐他汀鈣、乳糖、微晶纖維素、交聚維酮、硬脂酸鎂等。

制備工藝：研磨分篩、總混、壓片、包衣。

【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】

    本公司掌握先進(jìn)的瑞舒伐他汀鈣片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法，在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對，進(jìn)行一致性評價(jià)。同時(shí)可提供瑞舒伐他汀鈣片的仿制和申報(bào)技術(shù)服務(wù)。