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“齊多夫定糖漿”仿制藥及一致性評價Zidovudine Syrup 【原研企業(yè)】葛蘭素威康制藥 【注冊分類】化藥4類 【規(guī) 格】 5ml:50mg 【適 應(yīng) 癥】 齊多夫定用于治療HIV感染。 已經(jīng)證實,齊多夫定用于治療晚期HIV的病人,在治療的開始可延長生存期和減少機會感染的發(fā)病率,對HIV感染而無癥狀的病人可延緩疾病進程。 齊多夫定與其它抗病毒藥物聯(lián)合治療比單一療法更顯下列優(yōu)勢:延緩死亡、延緩AIDS的發(fā)展,增加CD4細(xì)胞數(shù),減少血漿HIV RNA。在聯(lián)合使用之前,必需清楚每個藥物(包括齊多夫定)的全部處方資料。 齊多夫定也用于防止母嬰HIV垂直傳播,包括在懷孕14~34周口服齊多夫定,分娩時靜脈滴注齊多夫定,嬰兒出生后口服齊多夫定。 【項目簡介】 1.化學(xué)名稱 本品主要成份為齊多夫定,其化學(xué)名為1-(3-疊氮-2,3-二脫氧-β-D-呋喃核糖)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。 2.藥理毒理 該品為抗病毒藥,在體外對逆轉(zhuǎn)病毒包括人免疫曲線病毒(HIV)具有高度活性。在受病毒感染的細(xì)胞內(nèi)被細(xì)胞胸苷激酶磷酸化為三磷酸齊多夫定,后者能選擇性抑制HIV逆轉(zhuǎn)酶,導(dǎo)致HIV鏈合成終止從而阻止HIV復(fù)制。 亞急性毒性、慢性毒性:大白鼠口服給藥6個月試驗,最大用量每日500mg/kg組出現(xiàn)貧血,但這時血漿中濃度相當(dāng)于病人臨床用量的100倍。猴服藥3個月和6個月兩組試驗,每日34-300mg/kg組出現(xiàn)貧血,試驗6個月時觀察到骨髓變化及末梢血紅細(xì)胞形態(tài)有輕微變異。致癌、致突變及生殖力毒性:齊多夫定三個劑量給予小鼠和大鼠(每組小鼠、大鼠均60只),開始小鼠劑量30、60、120mg/kg/日,大鼠80、220、600mg/kg/日,在給藥90天后,因小鼠出現(xiàn)貧血,劑量降低至20、30與40mg/kg/天。大鼠的高劑量組在91天后降至450mg/kg/天,在279天后降至300mg/kg/天。在小鼠試驗中,19個月后,高劑量組7只出現(xiàn)陰道腫瘤,中劑量組有一只出現(xiàn)陰道癌,低劑量組未發(fā)現(xiàn)腫瘤。在大鼠試驗中,20個月后,高劑量組出現(xiàn)兩例非轉(zhuǎn)移性陰道扁平細(xì)胞癌,中、低劑量組未發(fā)現(xiàn)陰道腫瘤。未發(fā)現(xiàn)其它腫瘤。發(fā)現(xiàn)腫瘤的藥物接觸量,按AUC計,小鼠約為人用藥(每4小時100mg)的3倍,大鼠是人的24倍。在小鼠還進行了兩個通過胚胎的致癌試驗。一個試驗用母鼠懷孕第10日起服用齊多夫定20mg/kg/天或40mg/kg/天至母鼠生產(chǎn),哺乳至仔鼠產(chǎn)后24個月,本試驗用劑量約為人的3倍(按AUC計),24個月發(fā)現(xiàn)陰道腫瘤增加,肝、肺等其它器官未見腫瘤發(fā)生增加。這些發(fā)現(xiàn)與標(biāo)準(zhǔn)致癌試驗結(jié)果一致。 3.藥代動力學(xué) 文獻報道,在22名男性HIV感染病人中進行了藥代動力學(xué)研究,口服該品后,齊多夫定可迅速吸收,在用藥后0.5至1.5小時血藥濃度達到峰值;在每8小時給藥2mg/kg至每4小時給藥10mg/kg,藥物劑量與藥代動力學(xué)參數(shù)不相關(guān);齊多夫定消除半衰期約為1小時(0.78至1.93小時)。齊多夫定可快速轉(zhuǎn)化為3'-疊氮-3'-脫氧-5'-oβD-GZDV,后者半衰期為1小時(0.61~1.73),口服給藥后,尿中回收的齊多夫定與GZDV分別占總劑量的14%與74%,總的尿回收率平均為90%(63%~95%),表明具有較高的回收率。但是,由于首過效應(yīng),平均的口服該品生物利用度為65%(52%~95%)。 4.用法用量 成人:如與其它抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒藥聯(lián)合使用該品推薦劑量為每日600mg,分次服用;若單獨應(yīng)用該品則推薦500mg/天或600mg/天,分次服用(在清醒時每4小時服100mg)。 兒童:推薦3個月至12歲兒童給藥劑量為每6小時180mg/m2,不應(yīng)超過每6小時200mg/m2。新生兒給藥:出生12小時后開始給藥至6周齡,口服2mg/kg/6小時。 5.生產(chǎn)企業(yè) 葛蘭素威康制藥。 6.專利情況 未有相關(guān)專利。 7.國內(nèi)外研發(fā)概況 齊多夫定的活性成分為胸腺嘧啶核苷的衍生 物,屬于合成核苷類藥物類似物。臨床上用于治療HIV感染(包括AIDS和ARC),可以提高存活期,減少受感染的機會和延緩ARC轉(zhuǎn)變?yōu)?/span>AIDS。目前,治療HIV感染已由原來的單一用藥發(fā)展到多種抗病毒藥物的聯(lián)合使用,提倡"雞尾酒"療法,而齊多夫定是"雞尾酒"療法最基本的組合成分。 8.制劑工藝 本公司掌握先進的齊多夫定糖漿制劑處方工藝和制備方法,各項藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。 制劑處方:齊多夫定、蔗糖、丙三醇、無水檸檬酸、苯甲酸鈉、香精、純化水等。 制備工藝:溶解、過濾、灌裝。 【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】 本公司掌握先進的齊多夫定糖漿制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法,在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對,進行一致性評價。同時可提供齊多夫定糖漿的仿制和申報技術(shù)服務(wù)。
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