Sunitinib Malate Capsules

【原研企業(yè)】輝瑞制藥

【注冊分類】化藥4類

【規(guī)    格】 600mg

【適 應(yīng) 癥】

甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤（GIST）；不能手術(shù)的晚期腎細胞癌（RCC）。不可切除的，轉(zhuǎn)移性高分化進展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）成年患者。本品作為一線治療的經(jīng)驗有限。

【項目簡介】

1.化學(xué)名稱

    本品主要成份為蘋果酸舒尼替尼，其化學(xué)名為(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基-5-[(5-氟-2-氧代-1,2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2,4-二甲基-3-氨甲酰-1H-吡咯蘋果酸鹽。

2.藥理毒理

    蘋果酸舒尼替尼是一種能抑制多個受體酪氨酸激酶（RTK）的小分子，其中某些受體酪氨酸激酶參與腫瘤生長、病理性血管形成和腫瘤轉(zhuǎn)移的過程。通過對舒尼替尼抑制各種激酶（80多種激酶）的活性進行評價，證明舒尼替尼可抑制血小板衍生生長因子受體(PDGFRα和PDGFRβ)、血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）、干細胞因子受體（KIT）、Fms樣酪氨酸激酶-3（FLT3）、1型集落刺激因子受體（CSF-1R）和神經(jīng)膠質(zhì)細胞系衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子受體（RET）。生化和細胞測定證實舒尼替尼能抑制這些受體酪氨酸激酶（RTK）的活性，并在細胞增殖測定中證明了舒尼替尼的抑制作用。生化和細胞測定表明主要代謝物與舒尼替尼活性相似。

    重復(fù)給藥毒性：一項3個月的猴重復(fù)給藥試驗（2,6,12mg/kg/日劑量）研究了藥物對雌性生殖系統(tǒng)的影響，12 mg/kg/日劑量（約為推薦人用日劑量[RDD]的AUC的5.1倍）觀察到卵巢變化（卵泡發(fā)育下降）；在≥2 mg/kg/日劑量（約為推薦人用日劑量[RDD]的AUC的0.4倍）觀察到子宮變化（子宮內(nèi)膜萎縮）。在一項9個月的猴重復(fù)給藥研究中，6mg/kg/日劑量時除陰道萎縮外，還對子宮和卵巢有影響（每日給藥0.3,1.5和6mg/kg/日劑量，連續(xù)給藥28天，停藥14天，6 mg/kg/日劑量產(chǎn)生的平均AUC約為推薦人用日劑量[RDD] AUC的0.8倍）。3個月的研究中未明確無毒性效應(yīng)水平；9個月的研究中無毒性效應(yīng)劑量水平為1.5mg/kg/日。

    生殖毒性：雖然舒尼替尼不影響大鼠的生育能力，但可能損害人的生育能力。雌性大鼠每天給藥≤5.0mg/kg/日劑量未發(fā)現(xiàn)生殖毒性（0.5,1.5,5.0mg/kg/日劑量，給藥21天直至妊娠第7天，5mg/kg/日劑量產(chǎn)生的平均AUC約是推薦人用日劑量[RDD]AUC的5倍），然而在5.0 mg/kg 劑量水平觀察到明顯的胚胎致死性毒性。雄性大鼠在與未用藥的雌性大鼠交配前，接受了58天劑量為1、3或10mg/kg/日的舒尼替尼，未發(fā)現(xiàn)生殖毒性。舒尼替尼劑量≤10mg/kg/日時，對生育能力、交配、受孕指數(shù)和精子檢查（形態(tài)、精子數(shù)和活動度）都沒有影響（10 mg/kg劑量產(chǎn)生的平均AUC約為推薦人用日劑量[RDD]50mg/日的AUC的25.8倍）。

    遺傳毒性和致癌性：在兩種動物中進行了評估舒尼替尼致癌作用：rasH2轉(zhuǎn)基因小鼠和斯普拉格-杜勒大鼠。這兩種動物產(chǎn)生了相似的陽性結(jié)果。對舒尼替尼進行了系列的體外遺傳毒性試驗（細菌突變[Ames試驗]、人淋巴細胞染色體畸變）和一項大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗，舒尼替尼未引起遺傳損害。盡管未對舒尼替尼的致癌作用進行研究，但給予rasH2轉(zhuǎn)基因鼠舒尼替尼0，10，25，75或200mg/kg/日，連續(xù)28天或6個月時，≥25mg/kg的劑量下觀察到胃十二指腸癌，血管肉瘤發(fā)病率增加，和/或胃粘膜增生。在rasH2轉(zhuǎn)基因小鼠中進行每天8mg/kg的劑量用藥后（不低于人推薦日劑量[RDD]AUC的0.7倍）未觀察到增生性改變。轉(zhuǎn)基因小鼠rasH2中使用舒尼替尼1和6個月治療后所觀察到的致癌作用與人體的關(guān)系尚不清楚。類似地，在一項為期2年的大鼠致癌研究中，以28天為周期給藥，隨后是7天的停藥期，依此重復(fù)，結(jié)果在劑量低至1mg/kg/日（大約為患者接受推薦日劑量50 mg/日時AUC的0.9倍）時發(fā)現(xiàn)十二指腸癌。3mg/kg/日（大約為患者接受推薦日劑量50 mg/日時AUC的7.8倍）的高劑量時，發(fā)現(xiàn)十二指腸腫瘤發(fā)病率增加，并伴有胃粘膜細胞增生以及嗜鉻細胞瘤和腎上腺增生發(fā)病率增加。對舒尼替尼進行了系列的體外遺傳毒性試驗（細菌突變[艾姆斯氏試驗]、人淋巴細胞染色體畸變）和一項大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗，舒尼替尼未引起遺傳損害。

3.藥代動力學(xué)

一般在口服給藥后6～12小時（Tmax）舒尼替尼達到最大血漿濃度（Cmax）。進食對舒尼替尼生物利用度無影響。與食物同服或不同服均可。

體外實驗表明舒尼替尼及其主要活性代謝物的人血漿蛋白結(jié)合率分別為95%和90%，在100～4000 ng/ml 范圍內(nèi)無濃度依賴。舒尼替尼的表觀分布容積 (Vd/F) 為 2230L。在25～100mg的劑量范圍內(nèi), 血漿藥時曲線下面積（AUC）和最大血漿濃度（Cmax）隨劑量成比例增加。

舒尼替尼主要由細胞色素P450 CYP3A4代謝，產(chǎn)生的主要活性代謝物被CYP3A4進一步代謝。其主要活性代謝物占總暴露量的23～37%。主要通過糞便排泄。在一項[C]標記的舒尼替尼質(zhì)量平衡的人體試驗中，劑量的61%是通過糞便排出，而腎臟排泄的藥物和代謝物約占劑量的16%。舒尼替尼和主要活性代謝物在血漿、尿和糞便中發(fā)現(xiàn)的主要藥物相關(guān)成分，分別代表了合并標本中的91.5 %、86.4 %和73.8%的放射活性。尿和糞便中能檢測到次要代謝物，但在血漿中一般未能發(fā)現(xiàn)�？偪诜�清除率（CL/F）為34～62升/小時，受試者間的變異系數(shù)為40%。

健康志愿者口服單劑量舒尼替尼后，舒尼替尼和主要活性代謝物的終末半衰期分別為40～60小時和80～110小時。每日重復(fù)給藥后，舒尼替尼蓄積3～4倍，而其主要代謝物蓄積7～10倍，在10～14天內(nèi)舒尼替尼和主要活性代謝物達穩(wěn)態(tài)濃度。第14天血漿舒尼替尼和主要活性代謝物的總濃度為62.9～101 ng/ml。每日重復(fù)給藥或按治療方案重復(fù)周期給藥，未發(fā)現(xiàn)舒尼替尼和主要活性代謝物的藥代動力學(xué)有明顯的變化。

受試的健康志愿者和實體瘤受試者的藥代動力學(xué)相似，包括胃腸間質(zhì)瘤（GIST）和晚期/轉(zhuǎn)移性腎細胞癌（RCC）受試者。

4.用法用量

本品治療胃腸間質(zhì)瘤和晚期腎細胞癌的推薦劑量是50mg，每日一次，口服，服藥4周，停藥2周(4/2給藥方案)。

對于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，本品推薦劑量為37.5mg，口服，每日一次，連續(xù)服藥，無停藥期。

與食物同服或不同服均可。

5.生產(chǎn)企業(yè)

美國輝瑞制藥。

6.專利情況

    未有相關(guān)專利。

7.國內(nèi)外研發(fā)概況

    蘋果酸舒尼替尼是一種小分子物質(zhì)，能同時抑制多個酪氨酸激酶（RTK），酪氨酸激酶受體參與腫瘤生長、病理性血管形成和腫瘤的轉(zhuǎn)移性進展。蘋果酸舒尼替尼膠囊由輝瑞制藥有限公司開發(fā)，2005年在我國申請國際多中心臨床研究，2013年批準進口我國，國內(nèi)尚無企業(yè)生產(chǎn)。

8.制劑工藝

本公司掌握先進的蘋果酸舒尼替尼膠囊制劑處方工藝和制備方法，各項藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。

制劑處方：蘋果酸舒尼替尼、甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮、硬脂酸鎂等。

制備工藝：濕法制粒、干燥、總混、灌裝。

【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】

本公司掌握先進的蘋果酸舒尼替尼膠囊制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法，在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對，進行一致性評價。同時可提供蘋果酸舒尼替尼原料藥的注冊和申報技術(shù)服務(wù)。