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“尼莫地平片”仿制藥及一致性評價(jià) Nimodipine Tablets 【原研企業(yè)】德國拜耳制藥 【注冊分類】化藥4類 【規(guī) 格】 30mg 【適 應(yīng) 癥】 1、作為尼莫地平注射液預(yù)先使用后的繼續(xù)治療,可預(yù)防和治療由于動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣引起的缺血性神經(jīng)損傷。 2、治療老年性腦功能障礙,例如:記憶力減退,定向力和注意力障礙和情緒波動。治療前,應(yīng)確定這些癥狀不是由需要特殊治療的潛在疾病引起的。 【項(xiàng)目簡介】 1.化學(xué)名稱 本品主要成分為尼莫地平,其化學(xué)名稱為2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氫-3,5-吡啶二甲酸-2-甲氧乙酯異丙酯。 2.藥理毒理 基于常規(guī)單劑量和多劑量的毒性、遺傳毒性、致癌性以及男性、女性生殖力的臨床前資料顯示,尼莫地平對人類無特殊危害。孕鼠每日給藥≥30mg/kg,發(fā)現(xiàn)胎鼠生長受抑制及體重降低現(xiàn)象。每日劑量達(dá)100mg/kg時(shí)出現(xiàn)死胎。未觀察到致畸性。每日劑量10mg/kg,兔未發(fā)生死胎和致畸性。初生大鼠每日給藥10mg/kg,初生大鼠發(fā)生死亡和生長延遲。尚無后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)上述結(jié)果。 藥理作用 尼莫地平為鈣通道阻滯劑,它通過抑制鈣離子進(jìn)入細(xì)胞而抑制血管平滑肌細(xì)胞的收縮。尼莫地平因具有較高的親脂性而易透過血腦屏障,從而對腦動脈有較強(qiáng)的作用。 尼莫地平通過對與鈣通道有關(guān)的神經(jīng)元受體和腦血管受體的作用,保護(hù)神經(jīng)元的功能,改善腦供血,增加腦的缺血耐受力。另外的研究表明這種作用不會引起盜血現(xiàn)象。臨床總體印象評分、個(gè)體功能障礙、行為觀察以及心理學(xué)測試都證實(shí),尼莫地平對其它類型癥狀也有良好的作用。 對急性腦血流障礙患者的研究表明,尼莫地平能擴(kuò)張腦血管和改善腦供血,且對大腦既往損傷區(qū)灌流不足部位灌注量的增加通常高于正常區(qū)域。尼莫地平能明顯地降低蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的缺血性神經(jīng)損傷及死亡率。 毒性研究 遺傳毒性 Ames試驗(yàn)、微核和顯性致死試驗(yàn)均為陰性。 生殖毒性研究 雄性大鼠連續(xù)10周、雌性大鼠從交配前3周至懷孕第7日,每日服用尼莫地平30mg/kg均未見對生殖的影響,該劑量為50kg體重患者每4小時(shí)服用尼莫地平60mg的4倍。在喜馬拉雅家兔可觀察到尼莫地平有致畸作用。對家兔進(jìn)行的兩個(gè)同樣的實(shí)驗(yàn),其中1個(gè)實(shí)驗(yàn)觀察到懷孕6-18日家兔每日灌胃給予1和10mg/kg尼莫地平可見胎兒畸形和短尾的發(fā)生率明顯增加,但高劑量未見該現(xiàn)象。尼莫地平尚有胚胎毒性,懷孕6-15日Long Events大鼠每日灌胃100mg/kg可出現(xiàn)吸收胎和生長緩慢。對大鼠進(jìn)行的其他兩個(gè)實(shí)驗(yàn)研究可見從懷孕16日至處死(懷孕20日或產(chǎn)后21日)每日灌胃給予30mg/kg尼莫地平,骨骼異常、短尾和死產(chǎn)高,但未見畸形。 致癌毒性研究 大鼠每日給予尼莫地平1800ppm(相當(dāng)于每日91-121mg/kg尼莫地平)可見給藥組較對照組子宮和萊迪希細(xì)胞癌發(fā)生增加,但兩者之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且較高的發(fā)生率正好在Wistar大鼠該類腫瘤發(fā)生率的范圍內(nèi)。91周小鼠研究中未見致癌作用發(fā)生,但1800ppm長期組(相當(dāng)于每日546到774mg/kg)壽命縮短。 長期毒性 犬每日口服尼莫地平,觀察一年,劑量每日2.5mg/kg時(shí)具有較好耐受性,6.25mg/kg時(shí),出現(xiàn)輕微的心肌血流紊亂導(dǎo)致的心電圖可逆改變,未見心臟及其它器官的組織病理學(xué)改變。大鼠給藥最高劑量達(dá)到每日90mg/kg,觀察2年,具有較好耐受性。 3.藥代動力學(xué) 吸收 口服給藥幾乎完全吸收,服藥10-15分鐘后能在血漿中檢測到原形及首過效應(yīng)代謝產(chǎn)物。多次給藥(每次30mg,每天三次),老年個(gè)體服藥0.6-1.6小時(shí)后血藥濃度達(dá)峰值:Cmax為7.3-43.2ng/ml。單劑量30mg和60mg給藥在年輕受試者中平均血藥濃度分別為16±8ng/ml和31±12ng/ml。在最高劑量90mg以下,血藥濃度峰值和曲線下面積與劑量增加成正比。 注射給藥的分布容積(Vss,二室模型)為0.9-1.6 l/kg體重。總清除率(全身)為0.6-1.9 l/h/kg。 蛋白結(jié)合率及分布 尼莫地平與血漿蛋白結(jié)合率為97-99%。動物實(shí)驗(yàn)表明能通過胎盤屏障,雖缺乏人體試驗(yàn)資料,但分布可能與此類似。但未經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)。尼莫地平及其代謝產(chǎn)物在大鼠乳汁中濃度比在母體血漿中高,藥物原形在人體乳汁中濃度與母體血漿中相同。 口服或靜脈給藥在腦脊液中能檢測到的濃度為血漿中濃度的0.5%,與在血漿中游離濃度大致相同。 代謝、消除和排泄 尼莫地平通過細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)代謝消除,主要通過雙氫吡啶環(huán)脫氫和去甲基氧化進(jìn)行。酯鍵氧化裂解、2-和6-甲基羥基化及葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)亦為進(jìn)一步的代謝步驟。血漿中的3個(gè)主要的代謝產(chǎn)物呈現(xiàn)無或不重要的殘留治療作用。 尚不知本品是否對肝藥酶呈誘導(dǎo)或抑制作用。人體中代謝產(chǎn)物50%從腎臟排泄,30%從膽汁排泄。 消除動力學(xué)為線性,尼莫地平半衰期為1.1-1.7小時(shí),5-10小時(shí)的終末半衰期對說明書中建立的給藥間隔無參考意義。 生物利用度 由于首過效應(yīng),尼莫地平片的絕對生物利用度為5-15%。 4.用法用量 動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血: 除非特殊處方,否則推薦采用下述用法用量: 使用尼莫地平注射液治療5-14天,繼以尼莫地平片,每次60mg(2片),每日6次,服用7天。少量水送服完整片劑,與飯時(shí)無關(guān)。連續(xù)服藥間隔不少于4小時(shí)。發(fā)生不良反應(yīng)的患者,應(yīng)減量或中斷治療。嚴(yán)重的肝功能不良,尤其是肝硬化,由于首過效應(yīng)的降低和代謝清除率的下降,導(dǎo)致尼莫地平生物利用度的升高,療效和副作用尤其是血壓下降就會更明顯。在這種情況下,根據(jù)血壓情況適當(dāng)減量,如有必要,也應(yīng)考慮中斷治療。 老年性腦功能障礙: 除非特殊處方,推薦劑量為每次30mg(一次1片),每日3次。少量水送服完整片劑,與飯時(shí)無關(guān)?诜崮仄狡瑪(shù)月后,必須重新評價(jià)是否仍存在治療的適應(yīng)癥。 5.生產(chǎn)企業(yè) 5.1原料生產(chǎn)企業(yè):山東健康藥業(yè)、鄭州瑞康制藥、西安博愛制藥、河南科倫藥業(yè)、河北醫(yī)科大學(xué)制藥廠、山東新華制藥、天津中央藥業(yè)、亞寶藥業(yè)。 5.2制劑生產(chǎn)企業(yè):德國拜耳制藥、山東明仁福瑞達(dá)、麗珠制藥廠、三精制藥四廠、江西匯仁藥業(yè)等67家。 6.專利情況 未有相關(guān)專利。 7.國內(nèi)外研發(fā)概況 尼莫地平是由德國拜耳公司首先開發(fā)的二氫吡啶類鈣拮抗劑,用于治療腦缺血性神經(jīng)損傷和老年性腦功能障礙;1985年4月首次上市,1987年獲得美國FDA批準(zhǔn)在美上市,1994年進(jìn)口我國,商品名為尼膜同®(Nimotop®),規(guī)格30mg。 尼莫地平為第二代二氫吡啶類鈣拮抗劑。因其易滲透血腦屏障,具有選擇性擴(kuò)張腦血管、顯著逆轉(zhuǎn)基底動脈和脊髓前動脈痙攣的作用,臨床上用于治療高血壓、中風(fēng)、偏頭痛、蛛網(wǎng)膜下腔出血及其它腦出血疾病,是目前腦血管病治療的首選藥物,特別對老年性癡呆具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。 8.制劑工藝 本公司掌握先進(jìn)的尼莫地平片制劑處方工藝和制備方法,各項(xiàng)藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。 制劑處方:尼莫地平、聚維酮K30、微晶纖維素、無水硅膠、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、甲醇、丙酮等。 制備工藝:流化床制粒、干燥、混合、總混、壓片、包衣。 【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】 本公司掌握先進(jìn)的尼莫地平片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法,在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對,進(jìn)行一致性評價(jià)。同時(shí)可提供尼莫地平片的仿制和申報(bào)技術(shù)服務(wù)。 |