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“米格列奈鈣片”仿制藥及一致性評價 Mitiglinide Calcium Tablets 【原研企業(yè)】橘生藥品工業(yè)株式會社 【注冊分類】化藥4類 【規(guī) 格】 5mg、10mg 【適 應(yīng) 癥】 改善2型糖尿病餐后血糖的漂移(但僅限于飲食療法,運動療法效果不理想的患者,即空腹血糖126mg/dL以上,或者餐后1或2小時血糖200mg/dL以上的患者)。 【項目簡介】 1.化學(xué)名稱 本品主要成份為米格列奈鈣,其化學(xué)名為雙[2-(S)-芐基-4-氧代-4-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸]單鈣鹽二水合物。 2.藥理毒理 藥理作用 毒性研究 生殖毒性:在大鼠經(jīng)口給藥的生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗中,米格列奈鈣水合物對雄性親代動物的無毒性劑量為500mg/kg/日,對雌性親代動物為150mg/kg/日,對生殖功能的無毒性劑量為500mg/kg/日,對胚胎的無毒劑量為1500mg/kg/日。 在大鼠胚胎一胎仔發(fā)育毒性試驗中,1000 mg/kg/日劑量的米格列奈鈣水合物因引起母體動物的低血糖導(dǎo)致胎仔體重下降及骨化延遲,出生后4日內(nèi)生存率降低;米格列奈鈣水合物對母體動物及胎仔的無毒性劑量為300 mg/kg/日。兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中,80 mg/kg/日劑量的米格列奈鈣水合物使胚胎著床后死亡率升高,少數(shù)母體動物出現(xiàn)流產(chǎn);米格列奈鈣水合物對母體動物及胎仔的無毒劑量為20 mg/kg/日。在大鼠及兔試驗中,所有劑量下均未發(fā)現(xiàn)致畸作用。 致癌性:在小鼠及大鼠連續(xù)給藥104周的致癌試驗中,米格列奈沒有顯示出致癌作用。 3.藥代動力學(xué) 健康成年男性餐前即刻口服單劑量米格列奈鈣5、10及20 mg,給藥后0.23~0.28小時達到最高血藥濃度(Cmax),半衰期(t1/2)約1.2小時。另外,以使用伏格列波糖(α-葡萄糖苷酶抑制劑)不能充分控制血糖的2型糖尿病患者為對象,餐前給予米格列奈鈣10 mg及伏格列波糖,單次聯(lián)合用藥,給藥后0.28/小時達到Cmax(1395.8ng/mL),t1/2值為1.29/j,時,聯(lián)合用藥沒有引起藥代動力學(xué)的變化。 健康成年男性餐前口服單劑量米格列奈鈣5、1.0及20mg,24小時后給藥量的約54~74%從尿中排泄,代謝產(chǎn)物幾乎均為與葡萄糖醛酸的結(jié)合物,米格列奈原形不到1%。 健康成年男性餐前口服單劑量[[sup]14[/sup]C]標(biāo)記的含米格列奈鈣水合物11 mg的溶液,給藥0.5及4小時后的血漿中放射性主要來自于米格列奈,米格列奈葡萄糖醛酸結(jié)合物約占米格列奈的1/3至1/6,羥基代謝產(chǎn)物比例更少。此外,給藥后放射性物質(zhì)約93%從尿中排泄,約6%經(jīng)糞便中排泄。 米格列奈鈣水合物在人體中通過肝臟及腎臟代謝,體外試驗證明,葡萄糖醛酸結(jié)合物主要由肝藥酶UGT1A9及1A3代謝,羥基結(jié)合物主要通過CYP2C9代謝。 4.用法用量 餐前5分鐘內(nèi)口服。通常成人每次10 mg(2片),每日3次。可根據(jù)患者的治療效果酌情調(diào)整劑量。 5.生產(chǎn)企業(yè) 橘生藥品工業(yè)株式會社、北京四環(huán)科寶、江蘇豪森、正大天晴、正大青春寶、遼寧華瑞聯(lián)合。 6.專利情況 未有相關(guān)專利。 7.國內(nèi)外研發(fā)概況 米格列奈鈣由日本Kissei Pharmaceutical Co., Ltd(橘生藥品工業(yè)株式會社)研制,,2004年1月獲準(zhǔn)在日本上市,劑型為片劑,規(guī)格5mg、10mg,商品名Glufast。 米格列奈是繼瑞格列奈、那格列奈(Nateglinide)后的第三個苯丙氨酸類衍生物的口服降糖藥,通過關(guān)閉胰腺|Β細(xì)胞膜上的ATP依賴性K+ 通道,造成Ca2+內(nèi)流,使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加,從而刺激胰島素的分泌。米格列奈促胰島素分泌作用依賴于血液葡萄糖水平,只在進餐時迅速而短暫地刺激胰腺分泌胰島素,起效快,作用持續(xù)時間短,在體內(nèi)迅速吸收和消除,體內(nèi)無蓄積。 8.制劑工藝 本公司掌握先進的米格列奈片制劑處方工藝和制備方法,各項藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。 制劑處方:米格列奈鈣、乳糖、玉米淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鈣、滑石粉、微粉硅膠等。 制備工藝:濕法制粒、干燥、總混、壓片。 【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】 本公司掌握先進的米格列奈片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法,在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對,進行一致性評價。同時可提供米格列奈片的仿制和申報技術(shù)服務(wù)。
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