Montelukast Sodium Oral Granules

【原研企業(yè)】默沙東制藥

【注冊(cè)分類】化藥4類

【規(guī)    格】 0.5g:4mg(以孟魯司特計(jì))

【適 應(yīng) 癥】

本品適用于1歲以上兒童哮喘的預(yù)防和長(zhǎng)期治療，包括預(yù)防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對(duì)阿斯匹林敏感的哮喘患者以及預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮。本品適用于2歲至5歲兒童以減輕季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎引起的癥狀。

【項(xiàng)目簡(jiǎn)介】

1.化學(xué)名稱

    本品主要成份及其化學(xué)名稱為：孟魯司特鈉, [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-[7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基 )苯基 ]丙基]硫] 甲基] 環(huán)丙烷乙酸鈉。

2.藥理毒理

藥理學(xué)

半胱氨酰白三烯（LTC4，LTD4，LTE4）是炎癥介質(zhì)，由包括肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞釋放。這些重要的哮喘前介質(zhì)與半胱氨酰白三烯（CysLT）受體結(jié)合。I型半胱氨酰白三烯（CysLT1）受體分布于人體的氣道（包括氣道平滑肌細(xì)胞和氣道巨噬細(xì)胞）和其他的前炎癥細(xì)胞（包括嗜酸性粒細(xì)胞和某些骨髓干細(xì)胞）。CysLTs與哮喘和過(guò)敏性鼻炎的病理生理過(guò)程相關(guān)。在哮喘中，白三烯介導(dǎo)的效應(yīng)包括一系列的氣道反應(yīng)，如支氣管收縮、粘液分泌、血管通透性增加及嗜酸性粒細(xì)胞聚集。在過(guò)敏性鼻炎中，過(guò)敏原暴露后的速發(fā)相和遲發(fā)相反應(yīng)中，鼻粘膜均會(huì)釋放與過(guò)敏性鼻炎癥狀相關(guān)的CysLTs。鼻內(nèi)CysLTs激發(fā)會(huì)增加鼻部氣道阻力和鼻阻塞的癥狀。

本品能改善哮喘炎癥的指標(biāo)。本品對(duì)CysLT1受體有高度的親和性和選擇性，能有效地抑制LTC4、LTD4和LTE4與CysLT1受體結(jié)合所產(chǎn)生的生理效 應(yīng)而無(wú)任何受體激動(dòng)活性。目前的研究認(rèn)為孟魯司特并不拮抗CysLT2受體。

毒理研究

急性毒性

在小鼠和大鼠中，當(dāng)單次口服孟魯司特鈉的劑量高達(dá)5000mg/kg（小鼠和大鼠的劑量分別為15,000mg/m2和29,500mg/m2）時(shí)，未出現(xiàn)死亡。此劑量為最大測(cè)試劑量（口服LD50>5000mg/kg），相當(dāng)于成人每日推薦劑量的25,000倍*。

長(zhǎng)期毒性

在猴子和大鼠中試驗(yàn)長(zhǎng)達(dá)53周，而在幼猴和小鼠中則長(zhǎng)達(dá)14周。試驗(yàn)結(jié)果顯示孟魯司特鈉有良好的耐受性。并且使用的劑量有很大的安全范圍。當(dāng)給試驗(yàn)中的所有動(dòng)物使用至少是對(duì)人推薦劑量125倍的孟魯司特鈉時(shí)，未發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)指標(biāo)有任何影響*。

致癌性

在大鼠口服劑量高達(dá)200mg/kg/天、用藥106周的研究，和小鼠口服劑量高達(dá)100mg/kg/天、用藥92周的研究中，都未發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉有致癌性。這些劑量相當(dāng)于成人推薦劑量的1000倍和500倍*。

致突變性

未發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉有基因毒性和致突變作用。在體外微生物突變?cè)囼?yàn)和V－79哺乳動(dòng)物細(xì)胞突變?cè)囼?yàn)中，無(wú)論有無(wú)代謝活性，孟魯司特鈉均為陰性反應(yīng)。在體外進(jìn)行的大鼠肝細(xì)胞堿洗脫試驗(yàn)和中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)中，無(wú)論有無(wú)微粒體酶活性系統(tǒng)，均無(wú)基因毒性作用。同樣，當(dāng)雄性或雌性小鼠口服高達(dá)1200mg/kg（3600mg/m2）（成人每天推薦劑量的6000倍*）的孟魯司特鈉后，未發(fā)現(xiàn)有誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞染色體異常的作用。

生殖毒性

在雄性大鼠口服孟魯司特鈉的劑量高達(dá)800mg/kg/天和雌性大鼠口服劑量高達(dá)100mg/kg/天的研究中，未發(fā)現(xiàn)對(duì)生育和生殖能力有影響。這些劑量分別高于成人推薦劑量的4000倍和500倍*。

* 按成人體重50kg計(jì)

發(fā)育毒性

在對(duì)發(fā)育的毒性研究中，當(dāng)給大鼠使用劑量高達(dá)400mg/kg/天和給兔使用劑量高達(dá)100mg/kg/天的孟魯司特鈉時(shí)，未出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良作用。在大鼠和兔中確實(shí)存在其胎兒接觸到孟魯司特鈉的情況，并在哺乳大鼠的乳汁中明顯檢測(cè)到孟魯司特鈉。

3.藥代動(dòng)力學(xué)

吸收

孟魯司特口服吸收迅速而完全。

在成人空腹時(shí)進(jìn)行的試驗(yàn)表明4mg口服顆粒與4mg咀嚼片生物等效。按AUC計(jì)算，同時(shí)服用蘋果醬或標(biāo)準(zhǔn)飲食對(duì)孟魯司特的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有臨床顯著意義的影響（同或不同服蘋果醬的AUC分別為1225.7和1223.1ng•hr/ml,同或不同服標(biāo)準(zhǔn)餐的AUC分別為1191.8和1148.5 ng•hr/ml）。

分布

99％以上的孟魯司特鈉與血漿蛋白結(jié)合。孟魯司特的穩(wěn)態(tài)分布容積平均為8～11升。同位素標(biāo)記的孟魯司特在大鼠中的研究顯示，只有極少量的孟魯司特通過(guò)血腦屏障。而且，在用藥后24小時(shí)，所有其它組織中的放射標(biāo)記物量也極少。

代謝

孟魯司特幾乎被完全代謝。在用治療劑量的研究中，成人和兒童穩(wěn)態(tài)情況下，血漿中未測(cè)出孟魯司特的代謝物。

在體外使用人肝微粒體進(jìn)行的研究顯示，細(xì)胞色素P450 3A4和2C9與孟魯 司特的代謝有關(guān)。根據(jù)體外人肝微粒體的進(jìn)一步研究結(jié)果，孟魯司特治療劑量的血漿濃度不抑制細(xì)胞色素P450 3A4、2C9、1A2、2A6、2C19或 2D6。

排泄

在健康成人中孟魯司特的平均血漿清除率為45mL/分�？诜�同位素標(biāo)記的孟魯司特后，在隨后5天采集的大便中檢測(cè)出86％的放射活性，尿中測(cè)出的量<0.2%。結(jié)合孟魯司特口服生物利用度考慮，孟魯司特及其代謝物幾乎全經(jīng)由膽汁排泄。

在健康青年中進(jìn)行的許多研究顯示孟魯司特平均血漿半衰期為2.7～5.5小時(shí)。在口服劑量高至50mg的范圍內(nèi)，孟魯司特的藥代動(dòng)力學(xué)近似線性關(guān)系。未發(fā)現(xiàn)清晨和夜間服用孟魯司特的藥代動(dòng)力學(xué)有差異。每天一次服用10mg孟魯司特，血漿中只有極少量的原藥積聚（～14%）。

4.用法用量

    每日一次。哮喘患者應(yīng)在睡前服用。季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎患者可根據(jù)自身的情況在需要時(shí)間服藥。

    同時(shí)患有哮喘和季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎的患者應(yīng)每晚用藥一次。

    1歲至2歲兒童哮喘患者每天一次，每次一袋。

    2歲至5歲兒童哮喘患者/2至5歲兒童季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎患者

    應(yīng)每天服用4mg口服顆粒一袋。

5.生產(chǎn)企業(yè)

默沙東制藥。

6.專利情況

    未有相關(guān)專利。

7.國(guó)內(nèi)外研發(fā)概況

孟魯司特鈉是由美國(guó)Merck公司開發(fā)的抗哮喘藥，于1998年2月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為“Singulair”，上市劑型有薄膜衣片、咀嚼片及顆粒，規(guī)格分別為10mg、5mg、4mg。隨后在加拿大、意大利、西班牙、瑞典、瑞士、德國(guó)、法國(guó)等71個(gè)國(guó)家上市。

據(jù)流行病學(xué)調(diào)查分析，呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率占總?cè)丝诨疾÷实?/span>16％，全球范圍內(nèi)約有2.8億人患有不同程度的季節(jié)性哮喘病，在工業(yè)發(fā)達(dá)國(guó)家和煙草消費(fèi)較高的地區(qū)表現(xiàn)得更為嚴(yán)重，5％的成年人與20％的兒童已受累這一疾病，許多人是長(zhǎng)時(shí)間咳嗽久治不愈誘發(fā)的支氣管哮喘。
    隨著呼吸道用藥市場(chǎng)的快速發(fā)展，白三烯受體拮抗劑已成為腎上腺皮質(zhì)激素、β-腎上腺受體激動(dòng)劑的競(jìng)爭(zhēng)性藥物。孟魯司特鈉為選擇性白三烯D4受體拮抗劑，與氣道中白三烯選擇性地結(jié)合，阻斷過(guò)敏介質(zhì)的作用，改善呼吸道炎癥，使氣道暢通。此藥被“哮喘全球治療指南”最新的修訂版所收載。哮喘藥物以往主要使用甾體內(nèi)化合物如去年銷售42億美金的氟替卡松，但是并不是所有的病人都適用甾體藥物，白三烯類哮喘藥物的出現(xiàn)解決了這個(gè)問(wèn)題。目前上市的白三烯類哮喘藥物只有二個(gè)，市場(chǎng)上藥效最好的為孟魯司特鈉。Merck公司在2004年孟魯司特制劑的年銷售額為24億美金（年增長(zhǎng)31％）。
    20世紀(jì)90年代末，默沙東公司的孟魯司特鈉片劑開始進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)，商品名為“順爾寧”，隨后咀嚼片也陸續(xù)在我國(guó)上市，主要作為2～14歲兒童哮喘的預(yù)防和長(zhǎng)期治療用藥。孟魯司特片劑于2000年已在國(guó)內(nèi)醫(yī)院用于臨床，近幾年市場(chǎng)增長(zhǎng)較快，平均增長(zhǎng)率已超過(guò)了25％。

8.制劑工藝

本公司掌握先進(jìn)的孟魯司特鈉顆粒制劑處方工藝和制備方法，各項(xiàng)藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。

制劑處方：孟魯司特鈉、甘露醇、羥丙基纖維、硬脂酸鎂等。

制備工藝：流化床制粒、干燥、總混、分裝。

【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】

本公司掌握先進(jìn)的孟魯司特鈉顆粒制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法，在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對(duì)，進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。同時(shí)可提供孟魯司特鈉顆粒的仿制和申報(bào)技術(shù)服務(wù)。