Clopidogrel Hydrogensulfate Tablets

【原研企業(yè)】法國賽諾菲制藥

【注冊分類】化藥4類

【規(guī)    格】 75mg

【適 應(yīng) 癥】

    適用于有過近期發(fā)作的中風(fēng)，心肌梗死和確診外周動(dòng)脈疾病的患者，該藥可減少動(dòng)脈粥樣硬化性事件的發(fā)生（如心肌梗死，中風(fēng)和血管性死亡）。

    與阿司匹林聯(lián)合，用于非ST段抬高性急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波心肌梗死）患者。

【項(xiàng)目簡介】

1.化學(xué)名稱

        本品主要成份為硫酸氫氯吡格雷，其化學(xué)名為甲基（+）-（S）- -鄰氯苯基-6，7-二氫噻吩[3，2-C]吡啶-5（4H）-乙酸酯硫酸氫鹽。

2.藥理毒理

        氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，選擇性地抑制二磷酸腺苷（ADP）與它的血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPIIb/IIIa復(fù)合物的活化，因此可抑制血小板聚集。氯吡格雷必須經(jīng)生物轉(zhuǎn)化才能抑制血小板的聚集。氯吡格雷還能阻斷其它激動(dòng)劑通過釋放ADP引起的血小板聚集。氯吡格雷對血小板ADP受體的作用是不可逆的，因此暴露于氯吡格雷的血小板的整個(gè)生命周期都受到影響，血小板正常功能的恢復(fù)速率同血小板的更新一致。

       氯吡格雷75mg，每日一次重復(fù)給藥，從第一天開始明顯抑制 ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集，抑制作用逐步增強(qiáng)并在3－7天達(dá)到穩(wěn)態(tài)。在穩(wěn)態(tài)時(shí)，每天服用氯吡格雷75mg的平均抑制水平為40％－60％，一般在中止治療后5天內(nèi)血小板聚集和出血時(shí)間逐漸回到基線水平。

氯吡格雷在預(yù)防血管性缺血事件方面的療效和安全性已經(jīng)在兩項(xiàng)雙盲臨床研究中得到評價(jià)：CAPRIE研究即氯吡格雷和阿司匹林的比較；CURE研究即氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與安慰劑聯(lián)合阿司匹林的比較。

CAPRIE研究共入選19185例表現(xiàn)為近期心肌梗死（<35天）、近期的缺血性中風(fēng)（7天至6個(gè)月）或已確診的外周動(dòng)脈性疾病的動(dòng)脈粥樣硬化性血栓（PAD）形成的患者�；颊唠S機(jī)接受氯吡格雷75mg/日或阿司匹林325mg/日，然后隨訪1至3年。在心肌梗死的亞組中，大多數(shù)患者在急性心肌梗死的開始幾天就接受了阿司匹林治療。

氯吡格雷與阿司匹林相比能顯著減少新缺血性事件（聯(lián)合終點(diǎn)包括心肌梗死、缺血性中風(fēng)和血管性死亡）的發(fā)生率。經(jīng)過意向治療分析發(fā)現(xiàn)：氯吡格雷組和阿司匹林組分別發(fā)生939次事件和1020次事件（相關(guān)危險(xiǎn)減少（RRR）8.7%，[95%CI：0.2-16.4]；P=0.045），即相當(dāng)于每1000例接受氯吡格雷治療2年的患者中，較阿司匹林組多預(yù)防10例[CI：0-20]患者發(fā)生新的缺血事件。在將總死亡率作為次要終點(diǎn)的分析中，沒有顯示出氯吡格雷組（5.8%）和阿司匹林組（6.0%）之間存在任何顯著差異。

在對符合條件（心肌梗死、缺血性中風(fēng)和外周動(dòng)脈性疾�。┑膩喗M分析中，由于外周動(dòng)脈性疾�。ㄓ绕涫悄切┩瑫r(shí)有心肌梗死病史的患者）（RRR=23.7%；CI：8.9-36.2）而入選的患者似乎收益最大（具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.003），而中風(fēng)的患者（RRR=7.3%；CI：-5.7-18.7）收益較弱（與阿司匹林組相比沒有顯著差異）。在那些僅有近期心肌梗死而入選的患者中，氯吡格雷組與阿司匹林組相比在數(shù)值上稍差，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（RRR=-4.0%；CI：-22.5-11.7）。另外，根據(jù)年齡的亞組分析顯示：氯吡格雷的治療收益在年齡超過75歲的患者差于年齡≤75歲患者。

由于CAPRIE研究的單個(gè)亞組療效評價(jià)沒有足夠的把握度，在符合條件的各組之間相對危險(xiǎn)減少的差異是否真實(shí)或由于偶然性的緣故還不清楚。

CURE研究共入選了12562例非ST段抬高的急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定心絞痛或非Q波心肌梗死）的患者，表現(xiàn)為24小時(shí)內(nèi)發(fā)作的胸痛或符合缺血性疾病的癥狀�；颊咝枰�有符合新的缺血性改變的心電圖變化或心肌酶、肌鈣蛋白I或T升高至少達(dá)正常值上限的兩倍�；颊唠S機(jī)接受氯吡格雷（負(fù)荷劑量300mg，然后75mg/日，N=6259）或安慰劑（N=6303），兩組均聯(lián)合阿司匹林（75-325mg，每日一次）和其它標(biāo)準(zhǔn)治療�；颊呓邮苤委熯_(dá)一年。在CURE研究中，823（6.6%）例患者接受GPIIb/IIIa受體拮抗劑聯(lián)合治療。超過90%的患者使用了肝素，氯吡格雷組和安慰劑組之間相對出血發(fā)生率沒有受到聯(lián)合肝素治療的顯著影響。

氯吡格雷組和安慰劑治療組中發(fā)生主要終點(diǎn)事件[心血管死亡（CV）、心肌梗死（MI）或中風(fēng)]的患者數(shù)分別為582例（9.3%）和719例（11.4%），氯吡格雷治療組（保守治療患者的相對危險(xiǎn)減少為17%，接受PTCA加或不加支架治療患者的相對危險(xiǎn)減少為29%，接受CABG術(shù)患者的相對危險(xiǎn)減少為10%）相對危險(xiǎn)減少為20%（95%CI：10%-28%；P=0.00009）。新的心血管事件（主要終點(diǎn)）得到了預(yù)防，在0-1、1-3、3-6、6-9和9-12個(gè)月的研究期間，其相對危險(xiǎn)減少分別為22%（CI：8.6，33.4）、32%（CI：12.8，46.4）、4%（CI：-26.9，26.7）、6%（CI：-33.5，34.3）和14%（CI：-31.6，44.2）。因此，治療超過三個(gè)月后，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療組中觀察到的收益不再進(jìn)一步增加，而出血風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)存在（注意事項(xiàng)）。

在CURE研究中，使用氯吡格雷，使得溶栓治療（RRR=43.3%；CI：24.3%，57.5%）和GPIIb/IIIa抑制劑（RRR=18.2%；CI：6.5%，28.3%）的使用需求減少了。

在氯吡格雷治療組和安慰劑治療組中，發(fā)生聯(lián)合主要終點(diǎn)事件（心血管死亡、心肌梗死、中風(fēng)或頑固性缺血）的患者數(shù)分別為1035例（16.5%）和1187例（18.8%）。氯吡格雷治療組相對危險(xiǎn)減少14%。該收益主要是心肌梗死發(fā)生率的顯著減少[氯吡格雷組和安慰劑組分別為287例（4.6%）和363例（5.8%）]。沒有觀察到其對因不穩(wěn)定心絞痛而再次住院率的作用。

來自不同特征人群（例如不穩(wěn)定心絞痛或非Q波心肌梗死，低至高風(fēng)險(xiǎn)人群，糖尿病，需要血管重建，年齡，性別等）的結(jié)果和主要分析結(jié)果相一致。使用氯吡格雷所觀察到的益處獨(dú)立于其它急性的和長期心血管方面的治療（例如肝素/低分子肝素、GPIIb/IIIa受體拮抗劑、降脂藥物、β-阻滯劑和ACEI）。所觀察到的氯吡格雷療效也獨(dú)立于阿司匹林的劑量（75-325mg/日）。

在大鼠和狒狒進(jìn)行的臨床前研究中，最常見的反應(yīng)為肝臟變化。這些肝臟變化是由于藥品對肝代謝酶影響的結(jié)果，給藥劑量為人體服用75mg/天氯吡格雷獲得暴露量的25倍。人體接受治療劑量的氯吡格雷對肝臟代謝酶沒有作用。

大鼠和狒狒服用非常高劑量氯吡格雷，對胃耐受性有影響（胃炎，胃潰瘍和/或嘔吐）。

以每天高達(dá)77mg/kg的劑量，小鼠服用78周，大鼠服用104周的氯吡格雷沒有發(fā)現(xiàn)致癌的證據(jù)。此劑量的血藥濃度較人類的推薦劑量（每天75mg）大25倍。

經(jīng)過一系列體內(nèi)和體外試驗(yàn)證實(shí)氯吡格雷無基因毒性作用。

氯吡格雷對雌性大鼠和雄性大鼠的生育能力沒有影響，對大鼠和兔子均無致畸作用。哺乳大鼠服用氯吡格雷可輕微延緩幼仔的發(fā)育。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明氯吡格雷和/或其代謝物從乳汁中排泄。因此，不排除氯吡格雷有直接（輕微毒性）或間接（味道不好）作用。。

3.藥代動(dòng)力學(xué)

    多次口服氯吡格雷75mg以后，氯吡格雷吸收迅速。母體化合物的血漿濃度很低，一般在用藥2小時(shí)后低于定量限（0.00025mg/L）。根據(jù)尿液中氯吡格雷代謝物排泄量計(jì)算，至少有50%藥物被吸收。

    氯吡格雷廣泛地在肝臟代謝。主要代謝產(chǎn)物是羧酸鹽衍生物，無抗血小板聚集作用，占血漿中藥物相關(guān)化合物的85％。多次口服氯吡格雷75mg以后，該代謝物的血藥濃度約在服藥后1小時(shí)達(dá)峰（約為3mg/l）。

    氯吡格雷是一種前體藥。氯吡格雷經(jīng)氧化生成2-氧基-氯吡格雷，繼之水解形成活性代謝物（一種硫醇衍生物）。氧化作用主要由細(xì)胞色素P450同功酶2B6和3A4調(diào)節(jié)，1A1、1A2和2C19也有一定的調(diào)節(jié)作用。體外已經(jīng)分離出這種活性硫醇代謝物，它可迅速、不可逆地與血小板受體結(jié)合，從而抑制血小板聚集。但在血漿中未檢測到此種代謝物。

    在50-150mg的劑量范圍內(nèi)，氯吡格雷的主要循環(huán)代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)為線性（血漿濃度與劑量成正比）。

    體外試驗(yàn)顯示，氯吡格雷及其主要循環(huán)代謝物與人血漿蛋白呈可逆性結(jié)合（分別為98％和94％），在很廣的濃度范圍內(nèi)為非飽和狀態(tài)。

    人體口服14C標(biāo)記的氯吡格雷以后，在5天內(nèi)約50％由尿液排出，約46％由糞便排出。一次和重復(fù)給藥后，血漿中主要循環(huán)代謝產(chǎn)物的消除半衰期為8小時(shí)。

氯吡格雷75mg每日一次，重復(fù)給藥后，嚴(yán)重腎損害病人（肌酐清除率5－15ml/min）的主要循環(huán)代謝物的血漿濃度低于中度腎損害的病人（肌酐清除率30－60ml/min）和健康受試者。與健康受試者相比，盡管對ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制較低（25％），但出血時(shí)間的延長與每天服用氯吡格雷75mg的健康志愿者相同。而且，所有病人的臨床耐受性良好。

    健康志愿者及患有肝硬化（Child-Pugh class A或B）病人單劑量、多劑量服用氯吡格雷，對氯吡格雷藥效學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行評價(jià)。結(jié)果表明，氯吡格雷75mg每天一次連續(xù)給藥10天，安全、耐受性好。肝硬化病人單次服藥及穩(wěn)態(tài)氯吡格雷血藥濃度峰值高于健康志愿者幾倍。然而，肝硬化組和健康志愿者組間血中主要循環(huán)代謝物濃度、對ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的作用和出血時(shí)間的影響均相當(dāng)。。

4.用法用量

    波立維的推薦劑量為每天75mg，與或不與食物同服。對于老年人患者不需要調(diào)整劑量。 

        非ST段抬高性急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波心肌梗死）患者，應(yīng)以單次負(fù)荷量氯吡格雷300mg開始，然后以75mg每日1次連續(xù)服藥（合用阿司匹林75mg－325mg/日）。由于服用較高劑量的阿司匹林伴隨有較高的出血危險(xiǎn)性，故推薦阿司匹林的劑量不應(yīng)超過100mg。最佳療程尚未正式確定。臨床試驗(yàn)資料支持用藥12個(gè)月，用藥3個(gè)月時(shí)的益處最大（參見藥效學(xué)特性）。

5.生產(chǎn)企業(yè)

法國賽諾菲、深圳信立泰、樂普藥業(yè)。

6.專利情況

       未有相關(guān)專利。

7.國內(nèi)外研發(fā)概況

硫酸氫氯吡格雷片由法國賽諾菲制藥研制，為噻吩并吡啶類衍生物，是新一代血小板抑制劑-ADP受體拮抗劑，通過抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集而發(fā)揮抗血小板作用，臨床主要用于近期發(fā)作的中風(fēng)、心肌梗塞和確診外周動(dòng)脈疾病的患者等，可減少動(dòng)脈粥樣硬化性事件的發(fā)生，不良反應(yīng)主要有出血、胃腸道反應(yīng)等。

硫酸氫氯吡格雷片2001年獲準(zhǔn)進(jìn)口我國，國內(nèi)有2家企業(yè)生產(chǎn)。

8.制劑工藝

本公司掌握先進(jìn)的硫酸氫氯吡格雷片制劑處方工藝和制備方法，各項(xiàng)藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。

制劑處方：硫酸氫氯吡格雷、微晶纖維素、甘露醇、聚乙二醇6000、氫化蓖麻油、低取代羥丙基纖維素等。

制備工藝：干法制粒、總混、壓片、包衣。

【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】

本公司掌握先進(jìn)的硫酸氫氯吡格雷片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法，在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對，進(jìn)行一致性評價(jià)。同時(shí)可提供硫酸氫氯吡格雷原料藥的仿制和申報(bào)技術(shù)服務(wù)。