Rivaroxaban Tablets

【原研企業(yè)】德國(guó)拜耳醫(yī)藥

【注冊(cè)分類】化藥4類

【規(guī)    格】 10mg、15mg、20mg

【適 應(yīng) 癥】

    1.用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成(VTE)。
　　2.用于治療成人靜脈血栓形成(DVT)，降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和肺栓塞（PE）的風(fēng)險(xiǎn)。
　　3.用于具有一種或多種危險(xiǎn)因素（例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史）的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。

【項(xiàng)目簡(jiǎn)介】

1.化學(xué)名稱

    本品主要成份為利伐沙班，其化學(xué)名為5-氯-氮-（{（5S）-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-嗎啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺。

2.藥理毒理

    利伐沙班是一種口服，具有生物利用度的Xa因子抑制劑，其選擇性地阻斷Xa因子的活性位點(diǎn)，且不需要輔因子（例如抗凝血酶Ⅲ)以發(fā)揮活性。通過(guò)內(nèi)源性及外源性途徑活化X因子為Xa因子（FXa)，在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。
　　利伐沙班在人體劑量依賴性抑制Xa因子活性，應(yīng)用Neoplastin®試劑測(cè)定的凝血酶原時(shí)間（PT)、活化部分凝血活酶 時(shí)間（aPTT)及HepTest®肝素定量檢測(cè)可見(jiàn)劑量依賴性延長(zhǎng)�？�Xa因子活性同樣受利伐沙班影響。

利伐沙班Ames試驗(yàn)、體外V79中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
　　生殖毒性：
　　大鼠經(jīng)口給予利伐沙班達(dá)200mg/kg/日，未見(jiàn)雄性或雌性動(dòng)物生育力的明顯異常。基于未結(jié)合藥物全身暴露量 (AUC)，該劑量使暴露量水平至少為人體口服劑量20mg時(shí)藥物暴露量的13倍。胚胎-胎仔生殖毒性可見(jiàn)大鼠母體出血 及妊娠兔植入后妊娠丟失發(fā)生率升高，妊娠兔經(jīng)口給予利伐沙班≥10mg/kg，毒性表現(xiàn)為再吸收率增加、存活胎仔數(shù)量減少，胎仔體重減輕，相當(dāng)于人最高推薦劑量20mg/日未結(jié)合藥物AUC約4倍。妊娠大鼠經(jīng)口給予利伐沙班120mg/kg，胎仔體重減輕，相當(dāng)于人未結(jié)合藥物AUC約14倍。圍產(chǎn)期生殖毒性，大鼠經(jīng)口給予利伐沙班達(dá)40mg/kg (約為人未結(jié)合藥物AUC的6倍），可見(jiàn)母體出血及母體及胎鼠死亡。

致癌性：
　　小鼠或大鼠經(jīng)口給藥2年，未見(jiàn)與藥物相關(guān)的致癌性。在雄性和雌性小鼠給藥劑量為60mg/kg/日，未結(jié)合藥物的AUC分別為人體劑量20mg/日時(shí)未結(jié)合藥物AUC的1倍及2倍。在雄性及雌性大鼠給藥劑量為60mg/kg/日，未結(jié)合藥物的AUC 分別為相應(yīng)人體AUC的2倍及4倍。

3.藥代動(dòng)力學(xué)

    吸收
　　利伐沙班吸收迅速，服用后2-4小時(shí)達(dá)到最大濃度(Cmax)。
　　口服利伐沙班幾乎完全吸收。不管是在空腹還是在飽腹?fàn)顟B(tài)下，10mg片劑的絕對(duì)生物利用度高(80%-100%)。進(jìn)食對(duì)利伐沙班10mg片劑的AUC或無(wú)影響，因此服用利伐沙班10mg片劑的時(shí)間不受就餐時(shí)間的限制。
　　空腹條件下艮用20mg片劑之后，由于吸收程度降低，口服生物利用度為66%。利伐沙班20mg片劑與食物同服之后，與空腹服藥相比，平均AUC提高39%，Cmax升高76%，提示幾乎完全吸收，有較高的口服生物利用度。利伐沙班15mg和 20mg應(yīng)與食物同服。
　　空腹條件下，利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)幾乎呈線性升高，直至達(dá)到約15mg (每日一次）。在飽腹條件下，利伐沙班 10mg、15mg和20mg片劑的吸收顯示出與劑量成比例。在較高劑量水平時(shí)，利伐沙班的吸收受到限制；隨著劑量的升髙，生物利用度以及吸收率均出現(xiàn)下降。
　　利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)的變異性中等，個(gè)體間變異性（CV%)范圍是30%-40%，但在手術(shù)當(dāng)日和術(shù)后第一天暴露中變異性高(70%)。
　　利伐沙班的藥代動(dòng)力學(xué)并不因胃部pH值的改變而受到影響。利伐沙班（30mg單劑量）與H2受體拮抗劑雷尼替丁 (150mg每日兩次）、氫氧化鋁/氫氧化鎂抗酸劑(10mL)或利伐沙班（20mg單劑量）與質(zhì)子茱抑制劑（PPI)奧美拉唑 (40mg每日一次)同時(shí)給藥并未顯示出對(duì)利伐沙班生物利用度及暴露量的影響。
　　利伐沙班的吸收取決于藥物在胃腸道中釋放的部位。當(dāng)利伐沙班顆粒在近端小腸釋放時(shí)，AUC及相比片劑降低 29%及56%。當(dāng)藥物在遠(yuǎn)端小腸或升結(jié)腸中釋放時(shí)，暴露量進(jìn)一步降低。避免在胃遠(yuǎn)端進(jìn)行利伐沙班給藥，這可能導(dǎo)致吸收及相關(guān)藥物暴露量的降低。
　　在一項(xiàng)44名健康受試者參與的研究中，將壓碎的20mg利伐沙班藥片與蘋果醬混合后口服平均AUC和Cmax數(shù)值與整片吞服是相似的。然而，將壓碎的藥片放入水中制備成混懸液，通過(guò)鼻胃管給藥，隨后給予流質(zhì)食物，以這種方式給藥后，只有平均AUC與整片吞服是相似的，而Cmax降低18%。
　　分布
　　利伐沙班與人體血漿蛋白（主要是血清白蛋白）的結(jié)合率較高，約為92%~95%。分布容積中等，穩(wěn)態(tài)下分布容積約為50L。
　　生物轉(zhuǎn)化和消除
　　在利伐沙班用藥劑量中，約有2/3通過(guò)代謝降解，然后其中一半通過(guò)腎臟排出，另外一半通過(guò)糞便途徑排出。其余 1/3用藥劑量以活性藥物原型的形式直接通過(guò)腎臟在尿液中排泄，主要是通過(guò)腎臟主動(dòng)分泌的方式。
　　利伐沙班通過(guò)CYP3A4、CYP2J2和非依賴CYP機(jī)制進(jìn)行代謝。嗎啉酮部分的氧化降解和酰胺鍵的水解是主要的生物轉(zhuǎn)化部位。體外研究表明，利伐沙班是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp(P-糖蛋白)和Bcrp(乳腺癌耐藥蛋白)的底物。
　　利伐沙班原型是人體血漿內(nèi)最重要的化合物，尚未發(fā)現(xiàn)主要的或具有活性的循環(huán)代謝產(chǎn)物。利伐沙班全身清除率約 為10L/h,為低清除率物質(zhì)。以lmg劑量靜脈給藥后的清除半衰期約為4.5小時(shí)�？诜�給予利伐沙班片后，藥物消除受到吸收率的限制。利伐沙班從血漿內(nèi)消除的終末半衰期如下：年輕人為5-9小時(shí)，老年人體內(nèi)為11-13小時(shí)。

4.用法用量

    口服。
　　利伐沙班10mg可與食物同服，也可以單獨(dú)服用。
　　利伐沙班15mg或20mg片劑應(yīng)與食物同服。
　　預(yù)防擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成
　　推薦劑量為口服利伐沙班10 mg，每日1次。如傷口已止血，首次用藥時(shí)間應(yīng)在手術(shù)后6～10小時(shí)之間。
　　對(duì)于接受髖關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦治療療程為35天。
　　對(duì)于接受膝關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦治療療程為12天。
　　如果發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，并于次日繼續(xù)每日服藥一次。

5.生產(chǎn)企業(yè)

德國(guó)拜耳醫(yī)藥。

6.專利情況

   未有相關(guān)專利。

7.國(guó)內(nèi)外研發(fā)概況

利伐沙班片是德國(guó)拜耳醫(yī)藥研究開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新藥，是一種高選擇性，直接抑制因子Xa的口服藥物。通過(guò)抑制因子Xa可以中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶(活化因子II)，也并未證明其對(duì)于血小板有影響。臨床用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的形成。

    德國(guó)拜耳生產(chǎn)的利伐沙班片已經(jīng)完成國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，2014年批準(zhǔn)進(jìn)口我國(guó)。

8.制劑工藝

本公司掌握先進(jìn)的利伐沙班片制劑處方工藝和制備方法，各項(xiàng)藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。

制劑處方：利伐沙班、微晶纖維素、交聯(lián)羥甲纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、乳糖、月桂硫酸鈉、硬脂酸鎂等。

制備工藝：流化床制粒、總混、壓片、包衣。

【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】

本公司掌握先進(jìn)的利伐沙班片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法，在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對(duì)，進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。同時(shí)可提供利伐沙班原料藥的仿制和申報(bào)技術(shù)服務(wù)。