Imatinib Mesylate Tablets; Imatinib Mesylate Capsules

【原研企業(yè)】瑞士諾華制藥

【注冊(cè)分類(lèi)】化藥4類(lèi)

【規(guī)    格】 0.1g

【適 應(yīng) 癥】

用于治療費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性髓性白血病(CML)的加速期、急變期或α-干擾素治療失敗后的慢性期。用于治療不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)的成人患者。

【項(xiàng)目簡(jiǎn)介】

1.化學(xué)名稱(chēng)

    本品主要成份為甲磺酸伊馬替尼，化學(xué)名稱(chēng)為4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽。

2.藥理毒理

    伊馬替尼在體內(nèi)外均可在細(xì)胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Abl陽(yáng)性細(xì)胞系細(xì)胞、費(fèi)城染色體陽(yáng)性（Ph+）的慢性髓性白血�。�CML）和急性淋巴細(xì)胞白血病病人的新鮮細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。

    此外，伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長(zhǎng)因子（PDGF）受體、干細(xì)胞因子(SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞行為。

胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）細(xì)胞表達(dá)活性kit突變，體外實(shí)驗(yàn)顯示伊馬替尼抑制GIST細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。

    臨床前和臨床資料提示，某些病人可能通過(guò)不同的機(jī)制產(chǎn)生耐藥性。。

3.藥代動(dòng)力學(xué)

     伊馬替尼的藥代動(dòng)力學(xué)是在25~1000mg劑量范圍，在單劑量和達(dá)穩(wěn)態(tài)后評(píng)價(jià)的。

    伊馬替尼劑量在25~1000mg范圍內(nèi)，其平均曲線下面積（AUC）的增加與劑量存在比例性關(guān)系。重復(fù)給藥的藥物累積量在達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)為1.5~2.5倍。成人人群藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，性別對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響，體重的影響也可略而不計(jì)。

    吸收

    膠囊劑的平均絕對(duì)生物利用度為98％，口服一次甲磺酸伊馬替尼后血漿AUC的變異系數(shù)波動(dòng)在40~60％之間。與空腹時(shí)比較，高脂飲食后本藥吸收率輕微降低（Cmax減少11％，tmax延后），AUC略減少（7.4%）。

    分布

    約95％與血漿蛋白結(jié)合，絕大多數(shù)是與白蛋白結(jié)合，少部分與α-酸性糖蛋白結(jié)合，只有極少部分與脂蛋白結(jié)合。整個(gè)機(jī)體內(nèi)的總體分布濃度較高，分布容積為4.9 L / kg體重，但紅細(xì)胞內(nèi)分布比率較低。體內(nèi)組織中有關(guān)藥物分布情況僅來(lái)源于臨床前的資料。腎上腺和性腺中攝取水平高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中攝取水平低。

    代謝

    人體內(nèi)主要循環(huán)代謝產(chǎn)物是N-去甲基哌嗪衍生物，在體外其藥效與原藥相似。該代謝物的血漿AUC是原藥甲磺酸伊馬替尼AUC的16％。伊馬替尼是CYP3A4的底物，又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制劑，因此，可影響同時(shí)給予藥物的代謝（見(jiàn)藥物相互作用）。

    排泄

    伊馬替尼的清除半衰期為18小時(shí)，其活性代謝產(chǎn)物半衰期為40小時(shí)，7天內(nèi)約可排泄所給藥物劑量的81％，其中從糞便中排泄68％，尿中排泄13％。約25％為原藥（尿中5％，大便中20％），其余為代謝產(chǎn)物，在糞便和尿中活性代謝產(chǎn)物和原藥的比例相似。

4.用法用量

    治療應(yīng)由對(duì)慢性髓性白血病或GIST有治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行。

    甲磺酸伊馬替尼應(yīng)在進(jìn)餐時(shí)服用，并飲一大杯水，通常成人每日一次。

    不能吞咽藥片的病人，可以將藥片分散于不含氣體的水或蘋(píng)果汁中(100mg片約用50ml, 400mg約用200ml)。應(yīng)攪拌混懸液, 一旦藥片崩解完全應(yīng)立即服用。

    CML病人的治療劑量

    成人

    對(duì)慢性期患者甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為400mg／日，急變期和加速期患者為600mg／日。

    只要有效，就應(yīng)持續(xù)用藥。

  沒(méi)有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)且如果血象許可，在下列情況下劑量可考慮從400mg／日增加到600mg／日，或從600mg／日增加到800mg／日（400mg，分2次服用）：疾病進(jìn)展、治療至少3個(gè)月后未能獲得滿意的血液學(xué)反應(yīng)，已取得的血液學(xué)反應(yīng)消失。

    GIST病人的治療劑量

    對(duì)不能切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性GIST患者, 甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為400mg/日。在治療后未能獲得滿意的反應(yīng)，如果沒(méi)有藥物不良反應(yīng)，劑量可考慮從400mg／日增加到600mg／日。

    治療時(shí)間

    對(duì)于GIST病人，甲磺酸伊馬替尼應(yīng)持續(xù)治療，除非病情進(jìn)展。

5.生產(chǎn)企業(yè)

瑞士諾華制藥、江蘇豪森、石藥歐意、正大天晴。

6.專(zhuān)利情況

   未有相關(guān)專(zhuān)利。

7.國(guó)內(nèi)外研發(fā)概況

甲磺酸伊馬替尼是一類(lèi)抑制細(xì)胞增殖的信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑，由瑞士諾華制藥公司研制，臨床上用于治療慢性粒細(xì)胞白血�。�CML）急變期、加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者。

    伊馬替尼在體內(nèi)外均可在細(xì)胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Abl陽(yáng)性細(xì)胞系細(xì)胞、費(fèi)城染色體陽(yáng)性（Ph+）的慢性髓性白血�。�CML）和急性淋巴細(xì)胞白血病病人的新鮮細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。

    此外，伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長(zhǎng)因子（PDGF）受體、干細(xì)胞因子(SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞行為。

胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）細(xì)胞表達(dá)活性kit突變，體外實(shí)驗(yàn)顯示伊馬替尼抑制GIST細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。

該藥已在我國(guó)、加拿大、瑞 士、澳大利亞、韓國(guó)等40多個(gè)國(guó)家上市。。

8.制劑工藝

本公司掌握先進(jìn)的甲磺酸伊馬替尼片、膠囊制劑處方工藝和制備方法，各項(xiàng)藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。

制劑處方：（片）甲磺酸伊馬替尼、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、無(wú)水硅膠、硬脂酸鎂等；（膠囊）甲磺酸伊馬替尼、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、無(wú)水硅膠、、硬脂酸鎂等。

制備工藝：（片）濕法制粒、干燥、總混、壓片、包衣；過(guò)篩、混勻、裝膠囊。

【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】

本公司掌握先進(jìn)的甲磺酸伊馬替尼片、膠囊制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法，在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對(duì)，進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。同時(shí)可提供甲磺酸伊馬替尼片、膠囊的仿制和申報(bào)技術(shù)服務(wù)。