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“吉非替尼、吉非替尼片”新藥及一致性評價 Gifitinib Tablets 【原研企業(yè)】阿斯利康制藥 【注冊分類】化藥3+4類 【規(guī) 格】0.25g 【適 應(yīng) 癥】 適用于治療既往接受過化學治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)。既往化學治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。 【項目簡介】 1.主要化學成分 吉非替尼化學名稱為:N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺。其結(jié)構(gòu)式為: 分子式:C22H24ClFN4O3 分子量:446.90 CAS號:184475-35-2 化合物專利96193526.X 于2016年4月過期。 2.適應(yīng)癥 本品適用于治療既往接受過化學治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)。既往化學治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。 對于化學治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者的療效,是基于客觀反應(yīng)率指標而確立的,尚無對照性的研究顯示改善疾病相關(guān)癥狀和延長生存期方面的臨床受益。本品用于非小細胞肺癌二線治療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)僅基于非對照的臨床研究,尚待設(shè)計良好的對照的臨床試驗進一步證實。 對于非小細胞肺癌的一線治療,兩個大型的隨機對照臨床試驗結(jié)果表明: 基于鉑劑的二聯(lián)化療方案合用本品治療后未顯示任何受益,因此,吉非替尼不適用于此種治療。 3.藥理毒理 吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑,該酶通常表達于上皮來源的實體瘤。 吉非替尼廣泛抑制異種移植于裸鼠的人腫瘤細胞的生長,抑制其血管生成,在體外,可增加人腫瘤細胞衍生系的凋亡并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在動物試驗或體外研究中已證實吉非替尼可提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。 毒理學研究 非臨床(體外)研究資料表明吉非替尼具有抑制心臟動作電位復極化過程(如QT間期)的可能性。但由臨床研究和上市后監(jiān)測獲得的安全性資料未提示吉非替尼對心臟有任何不良作用。 致癌,致畸和生殖毒性 未進行吉非替尼的致癌研究。在基因突變分析(細菌和體外哺乳動物細胞)和裂解試驗(體外哺乳動物細胞和體內(nèi)大鼠微核試驗)中,吉非替尼未顯示基因毒性作用。 在交配前4周至妊娠7天期間給予吉非替尼20mg/kg/天(按體表面積計為臨床用藥劑量的0.7倍),可對雌鼠排卵產(chǎn)生影響 ,導致黃體量下降。 在器官發(fā)生期給予可產(chǎn)生母體毒性劑量的吉非替尼,在大鼠中可觀察到成骨不全的發(fā)生率升高,在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸型,僅在產(chǎn)生嚴重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸型。 當給予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼(按體表面積計為臨床用藥劑量的0.2倍),吉非替尼及某些代謝產(chǎn)物廣泛分泌入乳汁。 在大鼠妊娠及分娩期間給于吉非替尼20mg/kg/天(按體表面積計為臨床用藥劑量的0.7倍)的劑量,可減少幼鼠的存活率。 4.國內(nèi)外上市情況 吉非替尼由英國阿斯利康制藥公司開發(fā)。2002年首次于日本上市,2005年我國批準進口用于治療不適合化療的局部晚期或者轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的一線用藥。 除有阿斯利康制藥進口外暫無國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)上市。 【技術(shù)工藝】 1. 吉非替尼原料 起始物料:3.4-二氫-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯、3-氯-4-氟苯胺、N-(3-氯丙基)嗎啡啉。包括4步化學反應(yīng). 化學試劑:DMF、草酰氯、三氯甲烷、碳酸氫鈉、異丙醇、氫氧化鈉、甲醇、鹽酸、碳酸鉀、碘化鉀、異丙醚、無水乙醇等。 我們開發(fā)的為無水合物單一晶型。 2. 吉非替尼片 按照原研究工藝采用濕法制粒。由于原料不溶于水,所以對制劑所用原料粒徑有嚴格控制,具體參數(shù)略。 所用輔料為:一水乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂。 采用胃溶性薄膜衣:羥丙甲纖維素、聚乙二醇300、二氧化鈦、氧化鐵紅、氧化鐵黃等。 【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】 本公司掌握先進的吉非替尼片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法,在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對,進行一致性評價。同時可提供吉非替尼片的仿制和申報技術(shù)服務(wù)。
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