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【原研企業(yè)】默沙東制藥
【注冊(cè)分類】化藥4類
【規(guī) 格】 5mg
【適 應(yīng) 癥】
1、本品適用于治療和控制良性前列腺增生(BPH)以及預(yù)防泌尿系統(tǒng)事件：
—降低發(fā)生急性尿潴留的危險(xiǎn)性。
—降低需進(jìn)行經(jīng)尿道切除前列腺（TURP）和前列腺切除術(shù)的危險(xiǎn)性。
2、本品可使肥大的前列腺縮小，改善尿流及改善前列腺增生有關(guān)的癥狀。
前列腺肥大患者適用于本品治療。
【項(xiàng)目簡(jiǎn)介】
1.化學(xué)名稱
本品主要成分為非那雄胺，其化學(xué)名稱為N-(1,1-二甲基乙基)-3-氧-4-氮雜-5α-甾-1-烯-17β-酰胺。
2.藥理毒理
本品為一種4-氮雜甾體化合物，它是睪酮代謝成為更強(qiáng)的雄激素雙氫睪酮(DHT)過(guò)程中的細(xì)胞內(nèi)酶-II型5α-還原酶的特異性抑制劑。而良性前列腺增生(BPH)或稱作前列腺肥大取決于前列腺中睪酮向DHT的轉(zhuǎn)化。本品能非常有效地減少血液和前列腺內(nèi)DHT。非那雄胺對(duì)雄激素受體沒(méi)有親和力。
臨床藥理學(xué)
良性前列腺增生（BPH）主要發(fā)生于50歲以上的男性患者，并且隨著年齡的增加發(fā)病增多。流行病學(xué)研究顯示前列腺增大者發(fā)生急性尿液潴留和需要進(jìn)行前列腺手術(shù)的危險(xiǎn)性增加3倍�；加星傲邢僭龃蟮哪行猿霈F(xiàn)中等至嚴(yán)重程度泌尿系統(tǒng)癥狀和尿流率下降的可能性是前列腺較小的男性的3倍。
前列腺的發(fā)育和增大以及隨后出現(xiàn)的良性前列腺增生（BPH）有賴于體內(nèi)有效的雄激素雙氫睪酮（DHT）的含量。睪酮由睪丸和腎上腺分泌，然后快速被主要分布于前列腺、肝臟和皮膚中的II型5α-還原酶轉(zhuǎn)化成雙氫睪酮（DHT），然后優(yōu)先結(jié)合于這些組織中的細(xì)胞核。
非那雄胺是人類II型5α-還原酶競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，能慢慢與II型5α-還原酶形成穩(wěn)定的酶復(fù)合物。這一復(fù)合物的循環(huán)過(guò)程非常緩慢（t1/2為30天）。體內(nèi)和體外試驗(yàn)證明非那雄胺是II型5α-還原酶的特異性抑制劑，與雄激素受體沒(méi)有親和力。
單劑量給予5mg的非那雄胺后可使血清DHT濃度快速下降，最大效應(yīng)出現(xiàn)于給藥后8小時(shí)。血漿非那雄胺濃度在24小時(shí)內(nèi)有變化，而這一時(shí)期內(nèi)血清DHT水平仍然保持不變，說(shuō)明血漿藥物濃度與血漿DHT濃度不直接相關(guān)。
BPH患者以5mg/天劑量服用非那雄胺4年后，血循環(huán)中的DHT濃度大約平均降低70%，并且伴有前列腺體積縮小約20%。此外，PSA比基線值降低了大約50%，說(shuō)明前列腺上皮細(xì)胞生長(zhǎng)減少。DHT水平的抑制、增生的前列腺的退化并伴有PSA水平的降低在研究的4年中能一直維持。在這些研究中，睪酮的血循環(huán)水平大約增加10-20%，但仍在生理水平范圍內(nèi)。
擇期進(jìn)行前列腺切除術(shù)的病人服用本品7-10天后，可引起前列腺內(nèi)DHT水平降低大約80%。前列腺內(nèi)睪酮的水平增加至治療前的10倍。
健康志愿者使用本品治療14天后停藥，DHT水平在大約2周內(nèi)回復(fù)至治療前的水平。治療3個(gè)月的病人，其前列腺的體積縮小大約20%，停藥3個(gè)月后，又返回至接近基線值。
與安慰劑相比，非那雄胺對(duì)血循環(huán)中的皮質(zhì)醇、雌二醇、催乳素、甲狀腺刺激激素或甲狀腺素的循環(huán)水平?jīng)]有影響。對(duì)血脂（如總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和甘油三酯）或骨密度沒(méi)有具臨床意義的影響。治療12個(gè)月的病人黃體激素（LH）增加約15%，促卵泡激素（FSH）增加約9%；但是這些激素水平仍在生理范圍內(nèi)。促性腺激素釋放激素刺激生成的LH和FSH的水平?jīng)]有改變，說(shuō)明沒(méi)有影響垂體-睪丸軸的調(diào)節(jié)控制。給予健康男性志愿者本品24周以評(píng)價(jià)精液參數(shù)，結(jié)果顯示本品對(duì)精子濃度、活動(dòng)度、形態(tài)或pH值沒(méi)有具臨床意義的影響。試驗(yàn)中觀察到射精量平均減少0.6ml，伴有每次射精的精子總量減少。這些參數(shù)仍在正常范圍內(nèi)，并且停止用藥后可以逆轉(zhuǎn)。
非那雄胺可以抑制C19和C21類固醇代謝，因此對(duì)肝臟和外周的II型5α-還原酶均有抑制作用。血清DHT代謝產(chǎn)物雄烯二醇葡萄糖苷酸和雄甾酮葡萄糖苷酸也顯著減少。這一代謝模式與在先天性II型5α-還原酶缺乏的患者中觀察到的相似，后者體內(nèi)DHT的水平明顯降低，前列腺較小，并且不會(huì)患BPH。這些個(gè)體在出生時(shí)有泌尿生殖缺陷和生化異常，但沒(méi)有因II型5α-還原酶的缺乏造成其他重要的臨床疾患。
動(dòng)物藥理學(xué)
在雄性大鼠和犬體內(nèi)試驗(yàn)中證實(shí)了非那雄胺抑制5α-還原酶和阻止DHT形成的能力。 試驗(yàn)是為了證實(shí)前列腺DHT水平的降低或前列腺體積的縮小。大鼠皮下注射0.1mg的非那雄胺 4小時(shí)后，出現(xiàn)前列腺DHT濃度的降低。犬口服給予1mg/kg的非那雄胺（18小時(shí)內(nèi)分4次給予），在最后一次給藥后6小時(shí)出現(xiàn)前列腺DHT濃度的降低。這些研究證明了非那雄胺在體內(nèi)可以阻止DHT形成。
DHT濃度的降低導(dǎo)致了前列腺體積減小。性成熟犬口服給予每天1mg/kg的非那雄胺，共6周出現(xiàn)前列腺體積縮小。給藥前和給藥后前列腺體積的比較顯示非那雄胺可以使前列腺體積縮小40%以上。相似效應(yīng)出現(xiàn)于給予睪酮的未成熟雄性去勢(shì)大鼠中�？诜⻊┝繛�0.1mg/天的非那雄胺可明顯抑制外源性睪酮對(duì)附屬性腺的生長(zhǎng)作用，這是由于對(duì)5α-還原酶的特異性抑制作用。每天2.5 mg的非那雄胺不能抑制外源性DHT對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物精囊和前列腺的促生長(zhǎng)作用。
本品在大鼠前列腺胞液中與雄激素受體沒(méi)有親和力，因此沒(méi)有直接的抗雄激素活性。濃度高達(dá)10-4M的非那雄胺不能防止3H-DHT的結(jié)合， 而未標(biāo)記的DHT抑制其結(jié)合， IC50為2.9nM。
在大鼠、小鼠或兔體內(nèi)進(jìn)行的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)證實(shí)非那雄胺不能抑制促性腺激素分泌或顯示任何抗雌激素、親子宮、抗孕激素、雄激素樣或孕激素樣活性。這些數(shù)據(jù)與非那雄胺是特異性5α-還原酶抑制，沒(méi)有其它激素樣活性相一致。
在肝臟毒性試驗(yàn)中，犬口服給予每天40mg/kg的非那雄胺 28天。取靜脈血測(cè)定ALT（SGPT）和AST（SGOT）。兩項(xiàng)轉(zhuǎn)氨酶均沒(méi)有升高，說(shuō)明非那雄胺不會(huì)引起肝臟損傷。
其它一些藥理學(xué)研究用于評(píng)價(jià)非那雄胺對(duì)器官系統(tǒng)和生物學(xué)參數(shù)的影響。犬腎臟、胃或呼吸功能，以及犬和大鼠的心血管功能均沒(méi)有重要改變。
毒理學(xué)研究
雄性和雌性小鼠非那雄胺口服LD50約為500mg/kg。雌性和雄性大鼠非那雄胺口服LD50分別為400和1000mg/kg。
致癌和致突變作用
大鼠給予劑量高達(dá)每天320mg/kg的非那雄胺（相當(dāng)于人建議使用劑量每天5mg的3200倍）24個(gè)月試驗(yàn)顯示沒(méi)有致癌作用。
小鼠為期19個(gè)月致癌試驗(yàn)中，每天250mg/kg組（相當(dāng)于人建議使用劑量每天5mg的2500倍）睪丸Leydig細(xì)胞腺瘤的發(fā)生率出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著性增加（P≤0.05）；小鼠給予2.5 或每天25mg/kg后沒(méi)有出現(xiàn)腺瘤（分別是人建議使用劑量的25和250倍）。
小鼠給予劑量為每天25mg/kg和大鼠給予每天40mg/kg以上（分別為人建議使用劑量每天5mg的250倍和400倍以上），均觀察到Leydig細(xì)胞增生的發(fā)生率增加。在給予高劑量非那雄胺的兩種嚙齒類動(dòng)物試驗(yàn)中均證實(shí)Leydig細(xì)胞增生改變和血清黃體激素（LH）增加（高于對(duì)照組2-3倍）有相關(guān)性。提示Leydig細(xì)胞改變?cè)从谘?/span>LH水平的升高，而不是非那雄胺的直接效應(yīng)。
大鼠或犬給予劑量為每天20和45mg/kg的非那雄胺（分別為人建議使用劑量每天5mg的200倍和450倍）一年或小鼠給予劑量為每天2.5mg/kg的非那雄胺（為人建議使用劑量每天5mg的25倍）19個(gè)月均沒(méi)有出現(xiàn)與藥物有關(guān)的Leydig細(xì)胞改變。
體外細(xì)菌致突變?cè)囼?yàn)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞致突變?cè)囼?yàn)或體外堿性洗脫試驗(yàn)均顯示沒(méi)有致突變作用。體外染色體畸變?cè)囼?yàn)中，中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞給予高濃度（450-550μmol）的非那雄胺后出現(xiàn)染色體畸變輕度增加。這些濃度相當(dāng)于人給予5mg的非那雄胺產(chǎn)生的血漿峰濃度的4000-5000倍。此外，體外試驗(yàn)中使用的濃度450-550umol在生物系統(tǒng)中是無(wú)法達(dá)到的。在小鼠體內(nèi)染色體畸變?cè)囼?yàn)中，非那雄胺在最大可耐受劑量下（每天250mg/kg，為人建議使用劑量每天5mg的2500倍）沒(méi)有觀察到與給藥有關(guān)的染色體畸變數(shù)增加。
生殖毒性試驗(yàn)
性成熟雄性兔給予每天80mg/kg的非那雄胺（為人建議使用劑量每天5mg的800倍）12周，沒(méi)有出現(xiàn)生育力、精子數(shù)或射精量的改變。
性成熟雄性大鼠給予同樣劑量的非那雄胺 6或12周后，對(duì)生育力沒(méi)有顯著影響；但是如果繼續(xù)給藥至24周或30周，則出現(xiàn)生育力和受孕率的顯著降低，伴有精囊和前列腺重量的顯著降低。所有這些效應(yīng)在停止給藥6周后可恢復(fù)。
使用非那雄胺的大鼠生育力的降低是繼發(fā)于其對(duì)附屬性器官前列腺和精囊的作用而導(dǎo)致精栓形成失敗。精栓在大鼠正常生育中是必須的，但與人類無(wú)關(guān)，因人不形成交配栓。大鼠和兔的睪丸或交配行為沒(méi)有出現(xiàn)與給藥有關(guān)的改變。
發(fā)育毒性試驗(yàn)
懷孕大鼠給予劑量為每天100μg/kg-每天100mg/kg的非那雄胺（為人建議使用劑量每天5mg的1-1000倍），雄性后代出現(xiàn)劑量依賴性增加的尿道下裂，其發(fā)生率分別為3.6-100%。此外，當(dāng)劑量≥每天30μg/kg（≥人建議使用劑量每天5mg的30%），懷孕大鼠的雄性后代的前列腺和精囊的重量降低，包皮分離延遲以及短暫的乳頭發(fā)育；當(dāng)劑量≥每天3μg/kg（≥人建議使用劑量每天5mg的3%），出現(xiàn)泌尿生殖道間距縮短。大鼠產(chǎn)生這些影響的關(guān)鍵期為懷孕第16-17天。
上述改變是II型5α-還原酶抑制劑的預(yù)期藥理作用。許多改變，如尿道下裂出現(xiàn)于在子宮內(nèi)暴露于非那雄胺的雄性大鼠，這與那些報(bào)道的II型5α-還原酶先天缺陷的男性嬰兒類似。在子宮內(nèi)暴露于任何劑量的非那雄胺的雌性后代均沒(méi)有異常影響。
大鼠懷孕后期和哺乳期給予非那雄胺導(dǎo)致第一代雄性后代生育力輕度降低（每天3mg/kg；為人建議使用劑量每天5mg的30倍）。給予非那雄胺的雄性大鼠（每天80mg/kg；為人建議使用劑量每天5mg的800倍）和未給予非那雄胺的雌性大鼠交配后生出的第一代雄性或雌性后代均沒(méi)有出現(xiàn)發(fā)育異常。
兔懷孕第6-18天暴露于劑量高達(dá)每天1000mg/kg的非那雄胺（為人建議使用劑量每天5 mg的1000倍），其胎仔沒(méi)有出現(xiàn)畸形。
試驗(yàn)研究了恒河猴在胚胎和胎仔發(fā)育期內(nèi)懷孕第20-100天暴露于非那雄胺的子宮內(nèi)效應(yīng)，恒河猴比大鼠或兔能更好地預(yù)測(cè)對(duì)人類發(fā)育的影響。懷孕猴靜脈注射劑量高達(dá)每天800ng的非那雄胺（至少為攝入每天5mg的非那雄胺的男性精液導(dǎo)致懷孕婦女估計(jì)最高暴露量的60-120倍），沒(méi)有出現(xiàn)雄性胎仔畸形。為了證實(shí)恒河猴模型與人類胚胎發(fā)育的相關(guān)性，懷孕猴口服給予極高劑量的非那雄胺（每天2mg/kg；相當(dāng)于人建議使用劑量每天5mg的20倍或大約為由男性攝入每天5mg的非那雄胺導(dǎo)致的估計(jì)最高暴露劑量的100-200萬(wàn)倍），導(dǎo)致雄性胎仔外生殖器畸形。雄性胎仔沒(méi)有出現(xiàn)其它畸形，雌性胎仔在任何劑量下均沒(méi)有出現(xiàn)與非那雄胺有關(guān)的異常。
3.藥代動(dòng)力學(xué)
男性單劑量口服給予14C-非那雄胺后，給藥劑量的39%從尿液中以代謝產(chǎn)物的形式（實(shí)際上尿液中沒(méi)有藥物原形）排泄，總量的57%從糞便中排泄。在該項(xiàng)研究中確定的非那雄胺的兩個(gè)代謝產(chǎn)物，在非那雄胺對(duì)5α-還原酶的抑制活性中只起很小部分的作用。
相對(duì)于單劑量靜脈注射相關(guān)劑量，非那雄胺的口服生物利用度大約為80%。該生物利用度不受食物影響。非那雄胺在給藥后2小時(shí)左右達(dá)到最大血漿濃度，在給藥6-8小時(shí)后完全吸收。非那雄胺的平均血漿清除半衰期為6小時(shí)。蛋白結(jié)合率約為93%。非那雄胺血漿清除率和分布容積分別約為165mL/min和76L。
重復(fù)給藥試驗(yàn)證實(shí)非那雄胺隨時(shí)間推移有少量緩慢蓄積。每天給藥5mg后，非那雄胺血漿濃度的穩(wěn)態(tài)谷值為8-10 ng/mL，且持續(xù)穩(wěn)定一段時(shí)間。
非那雄胺的消除率在老年患者中有一定程度的降低。隨著年齡的增加，半衰期也延長(zhǎng)，18-60歲男性的平均半衰期約為6小時(shí)，70歲以上男性的平均半衰期約為8小時(shí)。這一發(fā)現(xiàn)沒(méi)有臨床顯著性，因此不用減低劑量。
伴有慢性腎功能障礙（肌酐清除率在9-55mL/min范圍內(nèi)）的病人，單劑量給予14C-非那雄胺后的分布與健康志愿者沒(méi)有差別。蛋白結(jié)合在腎功能障礙的患者體內(nèi)也沒(méi)有改變。部分正常時(shí)由腎臟排泄的代謝產(chǎn)物從糞便中排泄。因此出現(xiàn)代謝產(chǎn)物糞便排泄增加，而相應(yīng)地尿液排泄減少。伴有腎功能損害的非透析病人不需調(diào)整藥量。
服用非那雄胺7-10天后病人的腦脊液（CSF）中可回收到非那雄胺，但藥物不是主要集中在CSF中。每天服用本品5mg的患者精液中也回收到非那雄胺。在成年男性中，非那雄胺5μg對(duì)血循環(huán)中的DHT水平?jīng)]有影響，而精液中非那雄胺的量比這一劑量還要少50-100倍（見(jiàn)動(dòng)物毒理學(xué)，發(fā)育毒性）。
4.用法用量
推薦劑量是每天1片，每片5毫克，與或不與食物同服。
腎功能不全患者劑量
對(duì)于各種程度不同的腎功能不全患者（肌酐清除率低至9毫升/分鐘）不需調(diào)整給藥劑量，因?yàn)樗幋鷦?dòng)力學(xué)研究證實(shí)非那雄胺的體內(nèi)過(guò)程沒(méi)有任何改變。
老年人劑量
盡管藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示70歲以上患者非那雄胺的清除率有所降低，但不需調(diào)整給藥劑量。
5.生產(chǎn)企業(yè)
5.1原料生產(chǎn)企業(yè)：魯南貝特、湖南千金湘江藥業(yè)、浙江新賽科、天方藥業(yè)、亞寶藥業(yè)等19家。
5.2制劑生產(chǎn)企業(yè)：默沙東制藥、湖南百草制藥、成都倍特藥業(yè)、杭州康恩貝、南京瑞爾醫(yī)藥、華潤(rùn)賽科藥業(yè)等33家。
6.專利情況
未有相關(guān)專利。
7.國(guó)內(nèi)外研發(fā)概況
非那雄胺是由美國(guó)默沙東公司于上世紀(jì)60年代中期開(kāi)始研發(fā)的一種4-氮雜甾體化合物，它是5α-還原酶的特異性抑制劑。1992年6月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療前列腺增生和前列腺肥大；1994年獲準(zhǔn)在我國(guó)上市，商品名為保列治®（Proscar®），規(guī)格5mg。
在一項(xiàng)保列治®長(zhǎng)期療效和安全性研究（PLESS）中，對(duì)有中度至嚴(yán)重前列腺增生癥狀的3016名服用4年保列治®的患者前列腺增生相關(guān)的泌尿系統(tǒng)事件（外科介入[如：經(jīng)尿道切除前列腺和其他前列腺切除術(shù)]或需插入導(dǎo)管的急性尿潴留）進(jìn)行了評(píng)價(jià)。在這項(xiàng)雙盲、隨機(jī)，安慰劑對(duì)照的多中心研究中，用保列治®治療使泌尿系統(tǒng)事件的總體危險(xiǎn)性降低了51%，并伴有顯著且持續(xù)的前列腺體積縮小，以及持續(xù)的最大尿流速增高和癥狀改善。研究結(jié)果表明本品安全有效，副作用小，患者耐受性良好，能夠有效的改善患者的生活質(zhì)量。
8.制劑工藝
本公司掌握先進(jìn)的非那雄胺片制劑處方工藝和制備方法，各項(xiàng)藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。
制劑處方：非那雄胺、乳糖、預(yù)膠化淀粉、乙醇酸淀粉鈉、多庫(kù)酯鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂等。
制備工藝：濕法制粒、干燥、總混、壓片、包衣。
【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】
本公司掌握先進(jìn)的非那雄胺片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法，在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對(duì)，進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。同時(shí)可提供非那雄胺片的仿制和申報(bào)技術(shù)服務(wù)。
