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“恩替卡韋片”仿制藥及一致性評(píng)價(jià)Entecavir Tablets 【原研企業(yè)】施貴寶制藥 【注冊(cè)分類(lèi)】化藥4類(lèi) 【規(guī) 格】0.5mg、1mg 【適 應(yīng) 癥】 本品適用于病毒復(fù)制活躍,血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。 【項(xiàng)目簡(jiǎn)介】 1.化學(xué)名稱(chēng) 本品主要成份為恩替卡韋,其化學(xué)名稱(chēng)為2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮一水合物。 2.藥理毒理 本品為鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物,對(duì)乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能夠通過(guò)磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽,三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15小時(shí)。通過(guò)與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng),恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)的所有三種活性:(1)HBV多聚酶的啟動(dòng);(2)前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成;(3)HBV DNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)(Ki)為0.0012 M。恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)細(xì)胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱,Ki值為18至160mM。 在轉(zhuǎn)染了野生型乙肝病毒的人類(lèi)HepG2細(xì)胞中,恩替卡韋抑制50%病毒DNA合成所需濃度(EC50)為0.004 M。恩替卡韋對(duì)拉米夫定耐藥病毒株(rtL180M,rtM204V)的EC50的中位值是0.026 M。(范圍0.01至0.059 M),而恩替卡韋對(duì)在細(xì)胞培養(yǎng)液中生長(zhǎng)的1型人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)無(wú)臨床相關(guān)活性(EC50>10 M)。 每天或每周一次使用本品能降低北美土撥鼠和鴨的肝炎病毒DNA水平(4至8 log10)。對(duì)5只北美土撥鼠的長(zhǎng)期研究表明,每周口服0.5mg/kg恩替卡韋(相當(dāng)于人體1.0mg的劑量)能將其中的3只土撥鼠的病毒DNA保持在不可測(cè)水平(病毒DNA水平<200拷貝/mL,PCR法)長(zhǎng)達(dá)3年之久。在任何使用該藥治療長(zhǎng)達(dá)3年的動(dòng)物中,未發(fā)現(xiàn)HBV多聚酶發(fā)生與恩替卡韋耐藥相關(guān)的變化。 3.藥代動(dòng)力學(xué) 健康人群口服用藥后,本品被迅速吸收,0.5到1.5小時(shí)達(dá)到峰濃度(Cmax)。每天給藥一次,6-10天后可達(dá)穩(wěn)態(tài),累積量約為兩倍。 進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)高脂餐或低脂餐的同時(shí)口服0.5mg本品會(huì)導(dǎo)致藥物吸收的輕微延遲(從原來(lái)的0.75小時(shí)變?yōu)?/span>1.0-1.5小時(shí)),Cmax降低44-46%,藥時(shí)曲線下面積(AUC)降低18-20%。因此,本品應(yīng)空腹服用(餐前或餐后至少2小時(shí))。 藥代動(dòng)力學(xué)資料表明,其表觀分布容積超過(guò)全身液體量,這說(shuō)明本品廣泛分布于各組織。體外實(shí)驗(yàn)表明本品與人血漿蛋白結(jié)合率為13%。 4.用法用量 患者應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下服用本品。 推薦劑量:成人和16歲以上青少年口服本品,每天一次,每次0.5mg。拉米夫定治療時(shí)發(fā)生病毒血癥或出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次,每次1mg (0.5mg 兩片)。 本品應(yīng)空腹服用(餐前或餐后至少2小時(shí))。 5.生產(chǎn)企業(yè) 原料:山東魯抗、蘇州東瑞、四川海思科等14家企業(yè)。 片:中美上海施貴寶。 分散片:正大天晴、蘇州東瑞等5家企業(yè)。 膠囊:正大天晴、海南中和等5家企業(yè)。 6.專(zhuān)利情況 未有相關(guān)專(zhuān)利。 7.國(guó)內(nèi)外研發(fā)概況 恩替卡韋系環(huán)戊基-鳥(niǎo)苷類(lèi)抗乙型肝炎藥物,可直接與脫氧鳥(niǎo)苷嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)乙肝病毒多聚酶,從而抑制其功能。2005年FDA批準(zhǔn)恩替卡韋片在美國(guó)上市。中美上海施貴寶2005年首先在國(guó)內(nèi)獲得恩替卡韋片生產(chǎn)批件。 8.制劑工藝 本公司掌握先進(jìn)的恩替卡韋片制劑處方工藝和制備方法,各項(xiàng)藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。 制劑處方:恩替卡韋、乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂等。 制備工藝:濕法制粒、壓片、包衣。 【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】 本公司掌握先進(jìn)的恩替卡韋片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法,在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對(duì),進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。同時(shí)可提供恩替卡韋原料藥的仿制和申報(bào)技術(shù)服務(wù)。
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