Octreotide Acetate Injection

【原研企業(yè)】諾華制藥

【注冊(cè)分類(lèi)】化藥4類(lèi)

【規(guī)    格】 1ml:0.1mg

【適 應(yīng) 癥】

    當(dāng)肢端肥大患者外科手術(shù)、放療或多巴胺激動(dòng)劑治療無(wú)效、或病人不能或不愿手術(shù)治療、或病人處于放療發(fā)生作用的潛伏期內(nèi)，使用本品可控制癥狀，降低生長(zhǎng)激素和促生長(zhǎng)因子C的水平。

    緩解胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤患者癥狀

    對(duì)以下類(lèi)型的腫瘤非常有效，包括具有類(lèi)癌綜合征表現(xiàn)的類(lèi)癌腫瘤、血管活性腸肽瘤和胰高血糖素瘤等。

    在下列類(lèi)型的腫瘤中，有效率可達(dá)50%（迄今為止接受治療的患者有限），如胃泌素瘤/卓-艾綜合征（通常結(jié)合選擇性H₂受體拮抗劑進(jìn)行治療，同時(shí)服用或不服用抗酸劑）、胰島素瘤（手術(shù)前預(yù)防低血糖和維持正常血糖）和生長(zhǎng)激素釋放因子瘤。

    在下列情況下，奧曲肽治療作用僅限于緩解體征和癥狀，不能達(dá)到對(duì)因治療目的。預(yù)防胰腺手術(shù)后出現(xiàn)的并發(fā)癥；肝硬化繼發(fā)食道-胃靜脈曲張出血的緊急治療，同時(shí)可合用特殊治療手段，如內(nèi)窺鏡注射硬化劑治療。

【項(xiàng)目簡(jiǎn)介】

1.化學(xué)名稱(chēng)

    本品主要成份為醋酸奧曲肽，其化學(xué)名為D-苯丙氨酸-L-半胱氨酸-L-苯丙氨酸-D-色氨酸-L-蘇氨酸-N-[2-羥基-1-(羥甲基)丙基]-L-半胱氨酸(2→7)-二硫鍵化合物。

2.藥理毒理

    奧曲肽是一種合成的、具有同天然生長(zhǎng)抑素相似藥理作用的八肽化合物，且作用持久。奧曲肽能抑制胃腸胰內(nèi)分泌系統(tǒng)肽以及生長(zhǎng)激素的分泌。

    但在動(dòng)物中，奧曲肽抑制生長(zhǎng)激素、胰高血糖素和胰島素的作用較生長(zhǎng)抑素更強(qiáng)，且對(duì)生長(zhǎng)激素和胰高血糖素的選擇性更高。

健康受試者的研究表明，奧曲肽可抑制精氨酸、運(yùn)動(dòng)、胰島素性低血糖、餐后胰島素釋放、胰高血糖素、胃分泌素和胃腸胰系統(tǒng)其他肽刺激引起的生長(zhǎng)激素的釋放，抑制精氨酸刺激引起的胰島素和胰高血糖素的分泌，抑制促甲狀腺釋放激素引起的促甲狀腺素的釋放。

    由于其不同的內(nèi)分泌作用，奧曲肽對(duì)胃腸胰內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤患者具有不同的臨床療效。

    對(duì)不同種類(lèi)的腫瘤，其作用如下：

    類(lèi)癌腫瘤： 奧曲肽可改善腫瘤癥狀，尤其對(duì)于潮紅和腹瀉癥狀。在某些病例中，奧曲肽可降低血漿中5-羥色胺以及尿液中5-羥吲哚乙酸的排出。

    血管活性腸肽瘤： 對(duì)于絕大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，奧曲肽可緩解嚴(yán)重分泌型腹瀉的典型癥狀，進(jìn)而改善生活質(zhì)量。同時(shí)還伴隨電解質(zhì)紊亂的改善，例如：對(duì)于低血鈣，可以不必采取腸道、非腸道方法補(bǔ)充電解質(zhì)和液體。可降低血漿中血管活性腸肽的水平，一般情況下可使之達(dá)到正常范圍，并通常伴隨臨床癥狀的改善。

    胰高血糖素瘤： 對(duì)大多數(shù)患者而言，奧曲肽可以改善壞死松解性游走性皮疹的癥狀。對(duì)此類(lèi)患者易合并的輕度糖尿病的影響是不定的。奧曲肽能夠改善腹瀉癥狀，因此這些受影響患者體重會(huì)增加。給藥后常立即使血漿中高血糖素的水平下降，但該現(xiàn)象并非持久存在。盡管如此，患者的臨床癥狀卻繼續(xù)得到改善。

    肢端肥大癥： 奧曲肽可以降低血漿中生長(zhǎng)激素或者促生長(zhǎng)因子C的水平。對(duì)于許多患者，使用奧曲肽可以明顯緩解諸如頭痛、皮膚或軟組織腫脹、多汗、關(guān)節(jié)痛和感覺(jué)異常等臨床癥狀。

    急性靜脈曲張出血：雖然急性血液動(dòng)力學(xué)變化的確切機(jī)制目前尚不清楚，但是根據(jù)觀察得到的結(jié)果可知，奧曲肽可以降低肝臟靜脈壓梯度以及降低可輕微影響全身血液動(dòng)力學(xué)的非成對(duì)血流量。

3.藥代動(dòng)力學(xué)

    吸收：皮下注射后，奧曲肽被快速完全吸收，30分鐘內(nèi)達(dá)到血漿峰濃度5.2ng/ml。靜脈和皮下單一劑量給藥達(dá)400mcg和多劑量給藥達(dá)200mcg t.i.d.（600mcg/天）時(shí)，血漿峰濃度和血漿峰濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積與劑量呈線(xiàn)性關(guān)系。

    分布：在血液中奧曲肽主要分布在血漿中，其中65%與脂蛋白結(jié)合，與血細(xì)胞結(jié)合的奧曲肽可以忽略不計(jì)。奧曲肽主要與脂蛋白結(jié)合，少量同白蛋白結(jié)合。奧曲肽的分布容積為0.27l/kg，總體廓清率為160ml/分。皮下給藥后，消除半衰期為100分鐘。靜脈注射后，其消除呈雙相性，半衰期分別為10和90分鐘。醋酸奧曲肽作用持續(xù)時(shí)間是不定的，依腫瘤類(lèi)型而定，有時(shí)作用時(shí)間可達(dá)12小時(shí)。

    代謝：在健康受試者中，肝臟代謝的奧曲肽可達(dá)肝臟攝取的30-40%。

    排泄：據(jù)報(bào)道，約占用藥劑量32%和低于2%的奧曲肽以原型分別隨尿液和糞便排出體外。

    對(duì)于老年人群，使用奧曲肽時(shí)有必要調(diào)整劑量，這是因?yàn)樗幬锇胨テ陲@著延長(zhǎng)和排出顯著下降所致。對(duì)肢端肥大癥患者而言，奧曲肽藥代動(dòng)力學(xué)同健康受試者存在差異。皮下注射后0.7小時(shí)達(dá)到血峰濃度2.8ng/ml（給藥劑量為100mcg）。分布容積（Vdss）為21.6±8.5L，總體廓清率增加到18l/小時(shí)、平均藥物結(jié)合率為41.2%，藥物特性和消除半衰期與正常人相似。嚴(yán)重腎衰竭需透析的患者，藥物清除下降約為正常人的一半。肝臟疾病對(duì)奧曲肽特性的影響還不十分清除。

    奧曲肽血漿蛋白結(jié)合率為65%。雖然未有肝臟疾病患者方面的研究，但對(duì)這類(lèi)患者應(yīng)非常謹(jǐn)慎用藥。

4.用法用量

    肢端肥大癥：在初始治療中，每8小時(shí)皮下注射0.05-0.1mg，隨后每月根據(jù)生長(zhǎng)激素的血濃度、臨床反應(yīng)及耐受性對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整。對(duì)大多數(shù)患者而言，最佳的劑量為0.2-0.3mg。每天用藥最大劑量不應(yīng)超過(guò)1.5mg。經(jīng)數(shù)月治療后，根據(jù)血漿生長(zhǎng)激素水平監(jiān)測(cè)情況，可減少用藥劑量。如治療一個(gè)月后，生長(zhǎng)激素水平未下降、臨床癥狀無(wú)改善，應(yīng)考慮停藥。

    胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤：初始皮下注射給藥，每天1次或2次，劑量為0.05mg，根據(jù)耐受性和臨床療效（臨床反應(yīng)、腫瘤分泌激素濃度）逐漸將劑量增加到0.2mg，每天3次。在某些情況下可以考慮更大劑量，維持劑量應(yīng)根據(jù)個(gè)體差異而定。

    預(yù)防胰腺手術(shù)后并發(fā)癥：0.1mg皮下注射，每天3次，持續(xù)治療7天，首次注射應(yīng)在手術(shù)前至少1小時(shí)進(jìn)行。

    胃-食道靜脈曲張出血：持續(xù)靜脈滴注0.025mg/小時(shí)，最多治療5天。本品可用生理鹽水稀釋?zhuān)▍⒁?jiàn)注意事項(xiàng)中靜脈輸注指南）。

5.生產(chǎn)企業(yè)

進(jìn)口：諾華制藥、印度太陽(yáng)藥業(yè)。

國(guó)產(chǎn)：上藥第一生化、北京四環(huán)、上海麗珠、武漢人福、蘇州天馬等20余家。

6.專(zhuān)利情況

   未有相關(guān)專(zhuān)利。

7.國(guó)內(nèi)外研發(fā)概況

    瑞士SANDOZ PHARMA LTD開(kāi)發(fā)的醋酸奧曲肽注射液于1988年首先在美國(guó)上市（商品名Sandostatin），規(guī)格1ml：50ug、1ml：100ug、1ml：500ug（以醋酸奧曲肽計(jì)）。1993年瑞士諾華生產(chǎn)的醋酸奧曲肽注射液（商品名“善得定”）進(jìn)口我國(guó)，規(guī)格1ml:0.1mg，1993年9月獲行政保護(hù)，授權(quán)號(hào)B-CH93092302，2002年4月5日行保到期。

8.制劑工藝

本公司掌握先進(jìn)的醋酸奧曲肽注射液制劑處方工藝和制備方法，各項(xiàng)藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。

制劑處方：醋酸奧曲肽、乳酸、甘露醇、碳酸氫鈉、注射用水等。

制備工藝：過(guò)濾除菌、無(wú)菌灌裝。

【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】

本公司掌握先進(jìn)的醋酸奧曲肽注射液制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法，在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對(duì)，進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。同時(shí)可提供醋酸奧曲肽注射液仿制和申報(bào)技術(shù)服務(wù)。