一、藥物與包材相容性研究簡介

藥品包裝材料是指容納和保護藥品的所有包裝組件的總和，包括直接接觸藥品的包裝組件和次級包裝組件，后者用于藥品的額外保護。前者包括玻璃包裝材料、塑料包裝材料以及彈性密封件等，也是藥物與包材相容性研究的主要研究對象。

作為直接接觸藥品的包裝材料，除了為藥品提供保護并符合包裝材料的預期功能外，還應該與藥品具備良好的相容性，即不可引入存在安全性風險的浸出物，或浸出物水平符合安全性要求，且不會因為吸附藥品中的有效成分或功能性輔料，影響藥品的質量、療效和安全性。

為了保證藥物的安全、有效、質量可控，國家出臺了相關的指導原則，用來規(guī)范藥物研發(fā)機構，來科學、嚴謹的進行藥物和包材的相容性研究�，F有的技術指導原則包括原國家食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)的《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（試行）》（國食藥監(jiān)注〔2012〕267 號）、原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則（試行）》 （國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2015年第 40 號）以及國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則（試行）》（國家藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第14號）。指導原則的頒布旨在指導藥品生產企業(yè)系統(tǒng)、規(guī)范地進行包裝材料與藥品的相容性研究。藥品生產企業(yè)應基于藥品的劑型、給藥途徑的風險程度及其與包裝材料發(fā)生相互作用的可能性，評估可能的安全性風險，并根據風險程度設計、進行相容性研究。

二、藥物與包材相容性研究的基本思路

對藥品來說，包裝應適用于其預期的臨床用途，并應具備如下特性：保護作用、相容性、安全性與功能性。相容性是藥品包裝必須具備的特性之一；相容性研究則是證明包裝材料與藥品之間沒有發(fā)生嚴重的相互作用，并導致藥品有效性和穩(wěn)定性發(fā)生改變，或者產生安全性風險的過程；研究內容應包括包裝材料對藥品的影響以及藥品對包裝材料的影響。藥品與包裝材料的相容性研究，應在藥品研發(fā)初期或是包裝材料的選擇時就開始進行，并貫穿于藥品研發(fā)的整個過程。首先，應對包裝組件所用材料以及添加劑等進行分析，然后通過初步的穩(wěn)定性試驗、加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗考察包裝材料對藥品穩(wěn)定性的影響，并通過藥物與包裝材料的相容性研究考察包裝材料中成分遷移進入藥品的程度、包裝材料對制劑中活性成分與功能性輔料的吸附程度，確認包裝材料可以保證藥品質量穩(wěn)定，并與藥品相容性良好。上市后，如需變更包裝，則應評估該變更對藥品質量可能產生的影響，并根據影響程度設計相關的試驗進行研究，特別是應進行變更后包裝材料與藥品的相容性研究，證明這種變更不足以對藥品質量以及包裝材料功能性產生不可接受的變化，即不會導致安全性風險。

除藥品對包裝材料產生影響并導致其功能性改變需要更換包材的情況外，相容性研究主要是針對包裝材料對藥品的影響進行。相容性研究過程主要分為如下六個步驟：

1）確定直接接觸藥品的包裝組件；

2）了解或分析包裝組件材料的組成、包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、生產工藝過程；

3）分別對包裝組件所采用的不同包裝材料進行提取試驗，對可提取物進行初步的風險評估并預測潛在的浸出物；     

4）進行制劑與包裝容器系統(tǒng)的相互作用研究，包括遷移試驗和吸附試驗，獲得包裝容器系統(tǒng)對主輔料的吸附及在制劑中出現的浸出物信息；

5）對制劑中的浸出物水平進行安全性評估；

6）對藥品與所用包裝材料的相容性進行總結，得出包裝系統(tǒng)是否適用于藥品的結論。

三、藥物與包材相容性研究的主要內容

藥品與包裝材料相容性研究的內容主要包括三個方面：提取試驗、相互作用研究（包括遷移試驗和吸附試驗）和安全性研究。相容性研究的試驗材料包含玻璃材料、塑料材料以及彈性密封件。

1. 提取試驗

提取試驗是指采用適宜的溶劑，在較劇烈的條件下，對包裝組件材料進行的提取試驗研究；目的是通過提取試驗，對可提取物（包裝材料中溶出的添加物、單體及其降解物等）進行初步的風險評估并明確潛在的目標浸出物，并依據提取試驗研究中獲得的可提取物種類和水平信息，建立靈敏的、專屬的分析方法，以指導后續(xù)的浸出物研究（遷移試驗）。 

提取溶劑通常應具有與制劑相同或相似的理化性質，重點考慮pH、極性及離子強度等。提取條件一般應參考制劑的工藝條件，特別是滅菌工藝條件，通過適當提高加熱溫度和延長加熱時間的方式盡量多地提取出包裝材料中的可提取物；但應注意提取條件不能太過劇烈，以避免可提取物完全不能反映浸出物的情況的發(fā)生；同時還應注意提取材料的制備及與提取溶劑適宜的計量配比（根據臨床用法用量設計），即材料的表面積（或重量）與溶劑的體積比。

分析測試方法通常采用氣相色譜-質譜（GC-MS）、液相色譜-質譜（LC-MS）、離子色譜（IC）、電感耦合等離子體發(fā)射光譜（ICP）、原子吸收光譜法（AAS）等。一般根據包裝的安全性要求計算出分析評價閾值（Analytical Evaluation Threshold，AET），選擇可達到其能靈敏檢出的分析方法；并進行方法靈敏度、專屬性等簡單的方法學驗證。

2. 相互作用研究

相互作用研究包括遷移試驗和吸附試驗。遷移試驗用于考察從包裝材料中遷移并進入制劑中的物質；吸附試驗則用于考察由于包材吸附可能引發(fā)的活性成分或功能性輔料含量的下降。

有些相互作用可在包裝適用性研究階段發(fā)現，有些相互作用則在穩(wěn)定性研究中方可顯現。如在穩(wěn)定性研究中發(fā)現藥品與包裝材料發(fā)生相互作用并對藥品的質量或安全性產生影響時，則應查找原因并采取相應的措施，如變更包裝，或變更貯藏條件等。

通過加速和/或長期穩(wěn)定性試驗（注意藥品應與包裝材料充分接觸）增加相應潛在目標浸出物的檢測指標，獲得藥品中含有的浸出物信息及包裝材料對藥物的吸附數據。

2.1 遷移試驗

遷移試驗有必要在研發(fā)階段進行，并證明所用包裝材料在擬定的接觸方式及接觸條件下，浸出物（包括種類和含量）不會改變制劑的有效性和穩(wěn)定性，且不至于產生安全性方面的風險。

通常，提取試驗中采用的提取溶劑只是在極性、pH值及離子強度等方面與擬包裝的藥品相近，并不一定是制劑的實際處方，由于制劑中的活性成分或者某些輔料的影響，使得提取溶劑、真實制劑與包裝材料發(fā)生的相互作用可能不同，即提取試驗獲得的可提取物與真實制劑遷移試驗獲得的浸出物可能不一致。實際上，提取試驗的目的是盡可能多的了解包裝組件材料中可能的添加物質，并從提取試驗中獲得的可提取物種類和水平信息，預測潛在的浸出物；同時根據包裝的安全性要求計算出的分析評價閾值（AET），選擇可達到其能靈敏檢出的分析方法。而遷移試驗的目的是采用建立的靈敏、專屬、可行的方法檢測制劑在有效期內真實的浸出物情況，并據此進行安全性評估。另應注意的是，塑料包裝材料中某些組分雖然可在提取試驗中獲得，而在遷移試驗中該組分并不會遷移至制劑中（是可提取物而不是浸出物）；但是，該物質有可能在放置過程中發(fā)生降解或與其他成分發(fā)生反應，而這些降解產物或反應產物可以遷移至制劑中。因此，在進行提取試驗的基礎上，仍應采用真實制劑進行遷移試驗。

遷移試驗所用的分析方法通常會采用提取試驗研究過程中選擇確定的分析測試方法，但在進行浸出物測定時，因浸出物的濃度往往遠低于可提取物，且浸出物的測定結果是進行安全性評估的數據依據，故應對浸出物的測定方法進行全面的方法學驗證，包括準確度、精密度（重復性、中間精密度和重現性）、專屬性、檢測限、定量限，線性及范圍和耐用性等；以證實其方法能靈敏、準確、穩(wěn)定地檢出制劑中的浸出物。如果浸出物與可提取物的種類不一致，即浸出物超出了可提取物的范疇，且可提取物的檢測方法不適用時，則應針對浸出物的實際情況建立新的分析測試方法，并對新建方法進行充分的方法學驗證，以確保所建方法可靈敏、準確、穩(wěn)定地檢出制劑中相關的浸出物。

如果包裝材料由不同的材料分層組成，則不僅需要評估最內層成分遷移至藥品中的可能性，還應考慮中層、外層成分遷移至藥品中的可能性；同時還必須要證明在外層的油墨或粘合劑不會遷移入藥品中（多層共擠膜外層的油墨或粘合劑因直接附著在外層膜上，且塑料膜屬半透性材料，油墨或粘合劑有可能滲透至制劑中，故油墨或粘合劑是否會滲透至制劑中，應一并在遷移試驗中進行研究）。

2.2 吸附試驗

吸附試驗是對活性成分或輔料是否會被吸附或浸入包裝材料，進而導致的制劑質量改變所進行的研究。

通常，吸附試驗可通過在制劑的穩(wěn)定性試驗中增加相應的檢測指標進行。例如，活性成分、防腐劑、抗氧劑含量等。吸附試驗中應注意扣除降解的含量降低部分，以及抗氧劑、防腐劑的常規(guī)消耗量。

3. 安全性研究

根據提取試驗獲得的可提取物信息及遷移試驗獲得的浸出物信息，分析匯總可提取物及浸出物的種類及含量，進行必要的化合物歸屬或結構鑒定，并根據結構類型歸屬其安全性風險級別。

通過文獻及毒性數據庫查詢相關的毒性資料，換算成人每日允許最大暴露量（Permitted Daily Exposure，PDE）；評估浸出物是否存在安全性風險，即根據測定的浸出物水平計算實際的每日暴露量與毒理學評估中得到的PDE進行比較，做出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結論。

如果文獻及毒性數據庫無相關浸出物的毒性資料，則可對相應的浸出物進行安全性研究，得到相應的毒性數據，換算成人每日允許最大暴露量（PDE）；評估浸出物是否存在安全性風險，做出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結論。

如果文獻及毒性數據庫無相關浸出物的毒性資料，也未采用相應的浸出物進行安全性研究，則可依據安全性閾值（Safety Concern Threshold，SCT），評估浸出物是否存在安全性風險，做出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結論。